Actemra

Nhà sản xuất

Roche.

Thành phần

Mỗi ml: Tocilizumab 20mg.

Cơ chế tác dụng

Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1. Tocilizumab gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL-6 là cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều hòa của các tiến trình bệnh học và sinh lý học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của các bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư. Sự tồn tại của tocilizumab giúp bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng và bệnh lý ác tính. Vai trò của thụ thể IL-6 trong việc ức chế sự phát triển của khối u ác tính hiện chưa được biết.

Dược lực học

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Tocilizumab, đã ghi nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ hemoglobin, qua việc Tocilizumab làm giảm tác động chi phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt. Ở người khỏe mạnh dùng tocilizumab liều 2-28 mg/kg, số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính giảm xuống mức thấp nhất từ 3 đến 5 ngày sau khi truyền. Sau đó, bạch cầu trung tính phục hồi về mức ban đầu theo cách phụ thuộc vào liều. Các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp biểu hiện một kiểu thay đổi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính sau khi truyền tocilizumab tương tự nhau (xem phần “Các xét nghiệm”).

Các nghiên cứu Hiệu quả/Lâm sàng

Viêm khớp dạng thấp: Hiệu quả của Actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua 5 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Nghiên cứu I-IV đòi hỏi bệnh nhân phải ≥ 18 tuổi được chẩn đoán là viêm đa khớp dạng thấp tiến triển dựa vào tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng so với lúc vào nghiên cứu. 

Actemra dùng đơn trị truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần (Nghiên cứu I), kết hợp với MTX (Nghiên cứu II, III, V) hoặc với các thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD) khác (Nghiên cứu IV).

Nghiên cứu I đánh giá 673 bệnh nhân chưa được điều trị với MTX trong 6 tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và những bệnh nhân trước đó chưa ngừng điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm sàng hoặc đáp ứng kém. Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX. Actemra được dùng đơn trị với liều 8 mg/kg mỗi 4 tuần. Nhóm so sánh là MTX mỗi tuần (liều được chỉnh từ 7,5 đến liều tối đa hàng tuần là 20 mg trong chu kỳ 8 tuần). Kết cục chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24.

Nghiên cứu II, tiến hành trong 2 năm và tiếp diễn với phân tích sơ bộ theo kế hoạch ở tuần thứ 24 đánh giá 1196 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Điều trị mù đôi với Actemra với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần). Kết cục chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24.

Nghiên cứu III đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Actemra với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược mỗi 4 tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần).

Nghiên cứu IV đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị chống thấp hiện tại của họ, bao gồm một hoặc nhiều DMARD. Actemra với liều 8 mg/kg được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, kết hợp với DMARD ở liều ổn định.

Nghiên cứu V đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém hoặc không dung nạp với 1 hoặc nhiều liệu pháp chống TNF (Yếu tố hoại tử u). Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên. Actemra với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần). Kết cục chính của nghiên cứu III, IV là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24 (Bảng).

Trong tất cả các nghiên cứu, bệnh nhân điều trị với Actemra có tỉ lệ đáp ứng ACR20, 50, 70 cao hơn có ý nghĩa về mặt thống kê ở thời điểm 6 tháng so với nhóm chứng. Hiệu quả điều trị tương tự ở các nhóm bệnh nhân không phụ thuộc vào yếu tố tuổi, giới, chủng tộc, điều trị trước đó hoặc tình trạng bệnh. Thời gian bắt đầu có đáp ứng (sớm nhất ở tuần thứ 2) và mức độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị. Đáp ứng kéo dài tiếp tục được quan sát trong hơn 18 tháng trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành I, III – V.

Ở các bệnh nhân điều trị với Actemra có sự cải thiện quan trọng được ghi nhận trên tất cả các thông số thành phần của đáp ứng ACR 20 (số khớp sưng đau, đánh giá toàn bộ của bác sĩ điều trị và bệnh nhân, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP so với bệnh nhân dùng giả dược + MTX/DMARDs trong tất cả nghiên cứu.

Những bệnh nhân điều trị với Actemra có điểm diễn tiến bệnh (DAS 28) giảm nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân điều trị với giả dược + DMARD. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp Châu Âu) tốt đến trung bình nhiều hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân điều trị với Actemra so với những bệnh nhân điều trị giả dược + DMARD (Bảng 2).

Đáp ứng lâm sàng chính: Sau 2 năm điều trị bằng tocilizumab/MTX, 14% bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng chính (duy trì được đáp ứng theo tiêu chí ACR70 trong vòng 24 tuần hoặc hơn). 

Đáp ứng trên hình ảnh phóng xạ: Trong nghiên cứu II, ở những bệnh nhân đáp ứng kém với MTX, sự ức chế tổn thương cấu trúc khớp được đánh giá trên X quang và thể hiện qua thay đổi điểm số thang Sharp sửa đổi và các thành phần của thang này, điểm số của sự xói mòn và điểm số thu hẹp khoảng gian khớp. Sự ức chế tổn thương cấu trúc khớp đã được thể hiện với sự tiến triển trên hình ảnh phóng xạ ít hơn đáng kể ở các bệnh nhân điều trị tocilizumab so với nhóm đối chứng (Bảng 3). Trong phần mở rộng, nhãn mở của nghiên cứu II, sự ức chế tiến triển tổn thương cấu trúc khớp ở nhóm điều trị tocilizumab/MTX được duy trì trong năm điều trị thứ hai.

Sau 1 năm điều trị với tocilizumab/MTX, 83% bệnh nhân không có sự tiến triển của tổn thương cấu trúc khớp, được định nghĩa là sự thay đổi điểm số TSS bằng không hoặc ít hơn, so với 67% bệnh nhân dùng giả dược/MTX. Điều này vẫn duy trì sau 2 năm điều trị (83%). Chín mươi ba phần trăm (93%) bệnh nhân không có tiến triển giữa tuần 52 và tuần 104.

Kết cục về chất lượng cuộc sống: Những cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong chỉ số tàn tật (HAQ-DI, Chỉ số tàn tật qua bảng câu hỏi đánh giá sức khoẻ), mệt mỏi (FACIT-Fatigue, Đánh giá chức năng về tình trạng mệt mỏi – Liệu pháp điều trị liên quan bệnh lý mạn tính), và cải thiện cả về lĩnh vực sức khoẻ thể chất (PCS, Tóm tắt thành phần thể chất) và sức khoẻ tâm thần (MCS, Tóm tắt thành phần tâm thần) của SF-36 (điều tra sức khoẻ theo Mẫu Ngắn 36) được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị Tocilizumab 8 mg/kg (đơn trị hoặc kết hợp với DMARDs) so với bệnh nhân điều trị MTX/DMARDs (Bảng 4).

Vào tuần thứ 24, tỉ lệ bệnh nhân điều trị với Tocilizumab 8 mg/kg biểu hiện cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HAQ-DI (được định nghĩa là tổng số điểm giảm > 0,25) cao hơn có ý nghĩa so với các bệnh nhân dùng giả dược + MTX/DMARDs trong tất cả các nghiên cứu. Trong giai đoạn nhãn mở của nghiên cứu II, sự cải thiện chức năng vật lý của khớp đã được duy trì cho đến 2 năm.

Trong nghiên cứu II, những thay đổi PCS, MCS và FACIT-Fatigue ở tuần thứ 52 là 10,1***, 5,4 và 8,4**, tương ứng, trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX so với 5,6, 3,8 và 5,5, tương ứng, trong nhóm giả dược cộng với MTX. Ở tuần 52, sự thay đổi trung bình HAQ-DI là -0,58 trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX so với -0,39 trong nhóm dùng giả dược + MTX. Thay đổi trung bình HAQ-DI được duy trì ở tuần 104 trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61).

Đánh giá xét nghiệm: Điều trị bằng Tocilizumab 8mg/kg kết hợp với DMARD/MTX hoặc đơn trị đem lại cải thiện rất có ý nghĩa về mặt thống kê về nồng độ hemoglobin so với giả dược + DMARD/MTX (p < 0,0001) ở tuần thứ 24. Sự cải thiện lớn nhất được ghi nhận ở bệnh nhân thiếu máu mạn tính do viêm khớp dạng thấp; nồng độ trung bình của hemoglobin tăng từ tuần thứ 2 và duy trì ở mức bình thường trong suốt tuần 24.

Sự giảm đáng kể nồng độ trung bình của những chất phản ứng giai đoạn cấp, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh (SAA) xuất hiện một cách nhanh chóng sau khi truyền Tocilizumab. Và điều này phù hợp với tác động của thuốc lên các chất phản ứng giai đoạn cấp, điều trị với Tocilizumab có liên quan đến giảm số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường.

Viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, chưa điều trị với MTX: Nghiên cứu VI, một nghiên cứu 2 năm với phân tích chủ yếu ở tuần 52 đánh giá 1162 bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, thể hoạt động, mức độ từ trung bình đến nặng (khoảng thời gian bị bệnh dưới 6 tháng) mà chưa dùng MTX. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của tocilizumab truyền tĩnh mạch liều 4 hoặc 8 mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp với MTX, tocilizumab đơn trị truyền tĩnh mạch liều 8 mg/kg và MTX đơn trị trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, tỷ lệ tiến triển của tổn thương khớp trong 104 tuần. Kết cục chính là đánh giá tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự giảm DAS28 (DAS28 < 2,6) ở tuần 24. Kết quả đạt được ở là ở nhóm tocilizumab 8 mg/kg + MTX và nhóm tocilizumab đơn trị, có tỷ lệ cao hơn đáng kể so với nhóm MTX đơn trị. Kết quả đánh giá những kết cục phụ quan trọng ở nhóm tocilizumab 8 mg/kg + MTX có ý nghĩa thống kê. Nhóm tocilizumab 8 mg/kg đơn trị, có số lượng đáp ứng cao hơn so với nhóm MTX đơn trị ở tất cả các kết cục phụ bao gồm cả hình ảnh X-quang. Trong nghiên cứu này, sự giảm ACR/EULAR (Boolean và Index) được phân tích như là mục tiêu thăm dò được chỉ định trước, và tỷ lệ đáp ứng ở nhóm dùng tocilizumab đạt cao hơn. Kết quả nghiên cứu VI được trình bày trong bảng 5.

Đơn trị: tocilizumab so với adalimumab: Nghiên cứu WA19924 đánh giá 326 bệnh nhân viêm khớp không dung nạp với MTX hoặc tiếp tục điều trị với MTX nhưng không thích hợp (bao gồm cả những bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn với MTX). Nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần và tiêm dưới da giả dược mỗi 2 tuần. Nhóm bệnh nhân dùng adalimumab tiêm dưới da 40 mg mỗi 2 tuần và truyền tĩnh mạch giả dược mỗi 4 tuần.

Hiệu quả điều trị có ý nghĩa thống kê đã được ghi nhận ở nhóm tocilizumab cao hơn nhóm adalimumab trong việc kiểm soát bệnh từ lúc ban đầu đến tuần 24 ở kết cục chính của sự thay đổi DAS28 và tất cả các kết cục phụ quan trọng (bảng 6).

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Hiệu quả của tocilizumab đã được đánh giá trong một nghiên cứu ba giai đoạn bao gồm một nghiên cứu mở rộng nhãn mở ở trẻ em mắc pJIA tiến triển. Giai đoạn I được điều trị tấn công tocilizumab 16 tuần (N=188) sau đó tiếp tục bằng giai đoạn II, mù đôi ngẫu nhiên 24 tuần dùng giả dược có kiểm soát giai đoạn từ bỏ (ITT, N = 163), rồi tiếp tục bằng giai đoạn III, giai đoạn mở nhãn 64 tuần. Những bệnh nhân ≥ 30kg được tuyển chọn được dùng tocilizumab 4 liều 8 mg/kg. Những bệnh nhân < 30kg được dùng ngẫu nhiên 1:1 tocilizumab 8 mg/kg hoặc 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần cho 4 liều. Những bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn I của nghiên cứu và đạt được ít nhất một đáp ứng tiêu chí ACR30 của JIA ở tuần thứ 16 so với lúc mới vào nghiên cứu được bước vào giai đoạn mù từ bỏ (giai đoạn II) của nghiên cứu. Ở giai đoạn II, bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng tocilizumab (liều tương tự như đã dùng trong giai đoạn I) hoặc giả dược với tỷ lệ 1:1 ratio đã được phân nhóm là dùng đồng thời với methotrexate và dùng đồng thời với corticosteroid. Mỗi bệnh nhân tiếp tục trong giai đoạn II của nghiên cứu cho đến tuần thứ 40 hoặc đến khi bệnh nhân đạt được tiêu chí ACR30 JIA (tương đối đến tuần thứ 16) và đủ tiêu chuẩn để kết thúc. Kết cuộc chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được tiêu chí ACR30 JIA ở tuần thứ 40 tỷ đối với tuần thứ 16. Bốn mươi tám phần trăm (48,1%, 39/81) bệnh nhân điều trị bằng giả dược so với 25,6% (21/82) bệnh nhân điều trị TCZ. Những tỷ lệ này khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,0024). Ở thời điểm kết thúc giai đoạn I, đáp ứng các tiêu chí JIA ACR30/50/70/90 lần lượt là 89,4%, 83,0%, 62,2%, và 26,1%.

Trong giai đoạn từ bỏ (giai đoạn II), tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt được đáp ứng các tiêu chí JIA ACR30, 50, và 70 ở tuần thứ 40 tỷ lệ với lúc bước vào nghiên cứu được trình bày trong Bảng 7.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Hiệu quả của truyền tĩnh mạch Tocilizumab trong điều trị sJIA tiến triển được đánh giá qua một nghiên cứu 2 nhánh, nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược có kiếm soát, kéo dài 12 tuần. Bệnh nhân (điều trị với hoặc không điều trị với MTX) được xếp ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm (TCZ:giả dược = 2:1), 75 bệnh nhân được truyền Tocilizumab mỗi 2 tuần với liều 8 mg/kg với bệnh nhân ≥ 30kg hoặc 12 mg/kg với bệnh nhân < 30kg và 37 bệnh nhân được chỉ định truyền giả dược mỗi 2 tuần. Việc giảm dần Corticosteroid có thể thực hiện từ tuần thứ sáu ở những bệnh nhân đạt được một đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR70. Sau 12 tuần hoặc tại thời điểm kết thúc, do bệnh ngày càng xấu đi, bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn nhãn mở mở rộng với liều lượng phù hợp với cân nặng. Kết cục chính là tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện ít nhất 30% theo tiêu chí điểm số JIA ACR (đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR30) lúc 12 tuần và không có sốt (không ghi nhận thấy nhiệt độ ≥ 37,5°C trong 7 ngày liên tiếp). 85% (64/75) bệnh nhân được điều trị với TCZ và 24,3% (9/37) bệnh nhân dùng giả dược đã đạt được kết cục này. Các tỷ lệ này có sự khác biệt đáng kể (p<0,0001). Tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR 30, 50, 70 và 90 được trình bày trong Bảng 8. Các đáp ứng được duy trì trong giai đoạn mở nhãn mở rộng.

Các đặc tính toàn thân: Trong những bệnh nhân được điều trị với tocilizumab, 85% người bị sốt do sJIA lúc ban đầu hoàn toàn không sốt (không ghi nhận thấy nhiệt độ ≥ 37,5°C trong 14 ngày trước đó) ở tuần 12 so với chỉ có 21% bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001) và 64% bệnh nhân điều trị tocilizumab lúc ban đầu có biểu hiện phát ban do sJIA hoàn toàn không còn phát ban ở tuần 12 so với 11% bệnh nhân dùng giả dược (p=0,0008).

Có sự giảm đau đớn ở tuần 12 có ý nghĩa thống kê cao ở các bệnh nhân điều trị tocilizumab so với bệnh nhân dùng giả dược. Mức điều chỉnh trung bình ở chỉ số đau VAS sau 12 tuần điều trị tocilizumab là giảm 41 điểm trên thang điểm từ 0-100 so với giảm 1 ở bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001).

Các đáp ứng với tính năng hệ thống được duy trì trong giai đoạn mở rộng mở nhãn tiếp diễn.

Sự giảm dần Corticosteroid: Trong số 31 bệnh nhân dùng giả dược và 70 bệnh nhân dùng tocilizumab dùng corticosteroid đường uống lúc ban đầu, 8 bệnh nhân dùng giả dược và 48 bệnh nhân dùng tocilizumab đạt được một đáp ứng JIA ACR70 tại thời điểm 6 hoặc 8 tuần cho phép giảm liều corticosteroid. 17 (24%) bệnh nhân dùng tocilizumab so với 1 (3%) bệnh nhân dùng giả dược đã có thể giảm liều corticosteroid ít nhất là 20% mà không cần trải qua một đáp ứng JIA ACR30 bùng phát tiếp theo hoặc xuất hiện các triệu chứng toàn thân đến tuần 12 (p=0,028). Tiếp tục giảm corticosteroid, với 44 bệnh nhân không còn uống corticosteroid, vào tuần thứ 44, trong khi vẫn duy trì các đáp ứng ACR.
Chất lượng cuộc sống: Ở tuần thứ 12, tỷ lệ các bệnh nhân điều trị tocilizumab cho thấy một sự cải thiện lâm sàng quan trọng tối thiểu CHAQ-DI (định nghĩa là sự giảm tổng số điểm của cá nhân ≥ 0,13) cao hơn đáng kể hơn so với các bệnh nhân nhận giả dược, 77% so với 19% (p<0,0001). Các đáp ứng được duy trì trong giai đoạn mở rộng mở nhãn đang tiến hành.

Các thông số xét nghiệm: 50 trong số 75 (67%) bệnh nhân được điều trị với tocilizumab có hemoglobin < LLN lúc ban đầu. 40 (80%) trong số những bệnh nhân có giảm hemoglobin này đã tăng hemoglobin trong phạm vi bình thường ở tuần 12, so với chỉ có 2 trong 29 (7%) bệnh nhân dùng giả dược có hemoglobin < LLN lúc ban đầu (p<0,0001). Bốn mươi bốn (88%) bệnh nhân dùng tocilizumab có giảm hemoglobin lúc ban đầu có tăng hemoglobin ≥ 10g/L ở tuần 6 so với 1 (3%) bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001). Tỷ lệ các bệnh nhân dùng tocilizumab có tăng tiểu cầu lúc ban đầu có số lượng tiểu cầu bình thường ở tuần 12 cao hơn đáng kể hơn so với các bệnh nhân dùng giả dược, 90% so với 4%, (p<0,0001). Có sự giảm đáng kể về trung bình mức độ của phản ứng giai đoạn cấp tính, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh một cách nhanh chóng sau khi dùng tocilizumab.

Dược động học

Viêm khớp dạng thấp: Dược động học của Tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với 4 mg/kg và 8 mg/kg truyền tĩnh mạch một giờ mỗi 4 tuần trong 24 tuần.

Các thông số dược động học của Tocilizumab không thay đổi theo thời gian. Khi dùng liều 4 mg/kg và 8 mg/kg mỗi 4 tuần, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (Cmin) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (Cmax) tăng theo tỉ lệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và Cmin lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ở liều 8 mg/kg so với liều 4 mg/kg.

Các thông số sau có giá trị với liều 8 mg/kg Tocilizumab mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến ở trạng thái ổn định của AUC, Cmin và Cmax của Tocilizumab lần lượt là 35000±15500 giờ.μg/ml, 9,74±10,5 μg/ml, và 183±85,6 μg/ml. Tỉ số tích lũy của AUC và Cmax có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy với Cmin (2,35) cao hơn, điều này dự kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ở nồng độ thấp hơn. Trạng thái ổn định cho Cmax, AUC, và Cmin lần lượt đạt được sau khi truyền liều đầu tiên sau 8 tuần và 20 tuần, AUC, Cmin và Cmax của tocilizumab tăng với sự gia tăng trọng lượng cơ thể. Ở trọng lượng cơ thể ≥ 100kg, AUC trung bình dự đoán (± SD) ở trạng thái ổn định, Cmin và Cmax của tocilizumab là 55.500±14.100 mcg•giờ/mL, 19,0±12,0 mcg/mL, và 269±57 mcg/mL, tương ứng, đó là cao hơn so với giá trị tiếp xúc trung bình ở các bệnh nhân. Vì vậy, liều tocilizumab quá 800 mg mỗi lần truyền không được khuyến khích ở những bệnh nhân > 100kg (xem Liều lượng và Cách dùng).

Các thông số sau có giá trị với liều 4 mg/kg tocilizumab cho mỗi 4 tuần. AUC trung bình dự đoán (± SD) ở trạng thái ổn định, Cmin và Cmax của tocilizumab là 13.000±5.800 µg.giờ/mL, 1,49±2,13 µg/mL, và 88,3±41,4 µg/mL, tương ứng. Tỷ lệ tích lũy đối với AUC và Cmax là nhỏ; 1,11 và 1,02, tương ứng. Tỷ lệ tích lũy cao hơn cho Cmin (1,96). Trạng thái ổn định đạt được sau khi tiêm liều đầu tiên đối với Cmax và AUC, tương ứng, và sau 16 tuần cho Cmin.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Dược động học của tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 188 bệnh nhân viêm đa khớp vô căn khởi phát ở trẻ em. Các thông số sau đây có hiệu lực với liều tocilizumab 8 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥ 30kg) dùng mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (± SD) của AUC4 tuần, Cmax và Cmin của tocilizumab lần lượt là 29500±8660 mcg•giờ/ml, 182±37 mcg/ml và 7,49±8,2 mcg/ml.

Các thông số sau đây có hiệu lực với liều tocilizumab 10 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể < 30kg) dùng mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (± SD) của AUC4 tuần, Cmax và Cmin của tocilizumab lần lượt là 23200±6100 mcg•giờ/ml, 175±32 mcg/ml and 2,35±3,59 mcg/ml.

Tỉ số tích lũy của AUC4 tuần tương ứng là 1,05 và 1,16, của Cmin là 1,43 và 2,22 cho liều 10 mg/kg (trọng lượng cơ thể < 30kg) và 8 mg/kg (trọng lượng cơ thể ≥ 30kg). Không theo dõi được tỉ số tích lũy của Cmax.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Dược động học của tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 75 bệnh nhân viêm khớp vô căn khởi phát ở trẻ em một cách có hệ thống điều trị bằng 8 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥ 30kg) hoặc 12 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể < 30kg), truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (± SD) của AUC2 tuần, Cmax và Cmin của tocilizumab lần lượt là 32200±9960 giờ·µg/ml, 245±57,2 µg/ml, và 57,5±23,3 µg/ml. Tỉ số tích lũy của Cmin (tuần 12/tuần 2) là 3,2±1,3. Cmin tocilizumab ổn định sau tuần thứ 12. Các thông số hấp thu tocilizumab trung bình dự kiến tương tự nhau giữa hai nhóm cân nặng.

Ở bệnh nhân nhi mắc pJIA, thể tích phân bố trung tâm là 1,98 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,1 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,08 L. Ở bệnh nhân nhi mắc sJIA, thể tích phân bố trung tâm là 0,94 L, thể tích phân bố ngoại biên là 1,60 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 2,54 L.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch, Actemra qua thải trừ 2 pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,9 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 6,4 L.

Ở bệnh nhân nhi mắc sJIA, thể tích phân bố trung tâm là 0,94 L, thể tích phân bố ngoại biên là 1,60 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 2,54 L.

Đào thải

Độ thanh thải hoàn toàn của Actemra phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích dược động học dân số nghiên cứu và là 12,5 ml/giờ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, 5,8 ml/giờ ở viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp và 7,1 ml/giờ ở bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ Actemra thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ở nồng độ Actemra cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính.

T1/2 của tocilizumab phụ thuộc nồng độ ở bệnh viêm khớp dạng thấp. Ở trạng thái ổn định, bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, t1/2 biểu kiến phụ thuộc nồng độ là 11 ngày với liều 4 mg/kg và 13 ngày với liều 8 mg/kg 4 tuần một lần.

T1/2 của tocilizumab ở trẻ em mắc pJIA là 16 ngày với cả hai nhóm cân nặng (8 mg/kg với trọng lượng ≥ 30kg hoặc 10 mg/kg với trọng lượng < 30kg) trong suốt một khoảng liều ở trạng thái ổn định.

T1/2 của tocilizumab ở trẻ em mắc sJIA là 23 ngày với cả hai nhóm cân nặng (8 mg/kg với trọng lượng ≥ 30kg hoặc 12 mg/kg với trọng lượng < 30kg) ở tuần thứ 12.

Dược động học ở dân số đặc biệt

Suy gan: Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của Actemra.

Suy thận: Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của Actemra. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích dược động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thải creatinine tính theo Cockcroft-Gault < 80ml/phút và ≥ 50ml/phút) không ảnh hưởng dược động học của Actemra. Không đòi hỏi phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ.

Các đối tượng đặc biệt khác: Phân tích dược động học dân số ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp người lớn cho thấy tuổi tác, giới tính và chủng tộc không ảnh hưởng đến dược động học của tocilizumab. Không cần thiết điều chỉnh liều cho các yếu tố nhân khẩu học.

An toàn tiền lâm sàng

Khả năng sinh ung thư: Nghiên cứu về khả năng sinh ung của Actemra chưa được tiến hành. Dữ liệu tiền lâm sàng hiện tại cho thấy sự góp phần của cytokine IL-6 đa tác dụng vào sự tiến triển ác tính và đề kháng với chết tế bào theo lập trình của nhiều loại ung thư. Những dữ liệu này không gợi ý có nguy cơ liên quan với khởi phát tiến triển ung thư sau khi điều trị với Actemra. Phù hợp với điểm vừa nêu các tổn thương tăng sinh chưa được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài 6 tháng ở khỉ đầu chó cũng như không thấy mô tả trong chuột bất hoạt IL-6 trong điều kiện làm giảm IL-6 mạn tính.

Khả năng đột biến gen: Nghiên cứu về độc tính di truyền chuẩn với Tocilizumab trên các tế bào của sinh vật có nhân và không nhân điển hình đều cho kết quả âm tính.

Giảm khả năng sinh sản: Các dữ liệu tiền lâm sàng hiện có không gợi ý cho thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản khi điều trị với một chất tương tự Tocilizumab. Ảnh hưởng trên cơ quan hoạt động nội tiết hoặc các cơ quan của hệ sinh sản đã không được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài của khỉ đầu chó, cũng không thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột thiếu IL-6.

Khả năng sinh dị dạng thai: Khi truyền Actemra tĩnh mạch vào loài khỉ đầu chó trong giai đoạn sớm thai kỳ, không ghi nhận có ảnh hưởng có hại trực tiếp, hoặc gián tiếp lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai.

Đặc tính khác về an toàn: Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai tiến hành trên khỉ đầu chó ghi nhận có tăng nhẹ tình trạng chết phôi thai/sảy thai với nồng độ phơi nhiễm cộng dồn toàn thân cao (> 100 lần nồng độ phơi nhiễn ở người) ở nhóm liều cao 50 mg/kg/ngày so với giả dược và các nhóm liều thấp khác. Tỷ lệ sảy thai ở khỉ đầu chó trong điều kiện nuôi nhốt và các trường hợp riêng chết phôi thai/sảy thai đã không cho thấy bất kỳ mối liên quan nào với việc dùng hoặc thời gian dùng tocilizumab. Mặc dù IL-6 dường như không là cytokine chính cho cả sự phát triển thai hoặc kiểm soát miễn dịch của mẹ/bào thai, mối liên hệ của phát hiện này với Tocilizumab không thể loại trừ.

Sự vận chuyển của một chất tương đồng ở chuột của tocilizumab vào sữa của những con chuột cho con bú đã được quan sát.

Điều trị với một chất tương đồng ở chuột không gây độc tính ở chuột trưởng thành. Đặc biệt, không gây suy giảm sự phát triển của hệ xương, chức năng miễn dịch và sự hoàn thiện chức năng sinh sản.

Không có sự khác nhau về độc tính ngoài lâm sàng của tocilizumab trên khỉ đuôi dài khi dùng dạng tiêm dưới da và truyền tĩnh mạch.

Chỉ định/Công dụng

Viêm khớp dạng thấp (RA): Tocilizumab, phối hợp với Methotrexate (MTX), được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF). Ở những bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA): Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng đầy đủ với điều trị bằng methotrexat trước đó. Actemra cũng có thể được chỉ định đơn trị trong trường hợp không dung nạp với methotrexat hoặc việc tiếp tục điều trị bằng methotrexat không còn thích hợp.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống(sJIA): Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống ở trẻ em từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng với các thuốc chống viêm không steroid NSAIDs và corticoid toàn thân. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị (trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp) hoặc phối hợp với MTX.

Liều lượng & Cách dùng

Hướng dẫn chung: Trong trường hợp cần thay thế bằng bất kỳ thuốc có nguồn gốc sinh học nào cần có sự đồng ý của bác sỹ kê đơn.

Dạng tocilizumab tĩnh mạch nên được pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% vô trùng bằng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế.

Tocilizumab được khuyến cáo truyền tĩnh mạch trong một giờ.

Viêm khớp dạng thấp: Liều khuyên dùng của tocilizumab cho bệnh nhân người lớn là 8 mg/kg dùng mỗi 4 tuần bằng đường truyền tĩnh mạch. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX và/hoặc các DMARD khác.
Với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể hơn 100kg, không khuyến cáo sử dụng liều truyền quá 800 mg mỗi lần (xem Dược động học).
Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho viêm khớp dạng thấp (xem “Các xét nghiệm”).

Các bất thường về men gan

Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) thấp [31]

Số lượng tiểu cầu thấp

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp là:

10 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (sJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống là:

12 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

Dùng mỗi 2 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho pJIA và sJIA: Việc giảm liều tocilizumab chưa được nghiên cứu trong nhóm bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Ngừng dùng tocilizumab khi có các bất thường cận lâm sàng được khuyến cáo ở những bệnh nhân viêm đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống và tương tự như những phần đã trình bày ở trên cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem “Các xét nghiệm”). Nếu có thể, nên điều chỉnh liều hoặc chấm dứt dùng methotrexate và/hoặc các thuốc dùng đồng thời và ngừng dùng tocilizumab cho đến khi tình trạng lâm sàng được đánh giá. Với bệnh viêm đa khớp vô căn khởi phát ở trẻ em hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, việc quyết định không dùng tocilizumab do các dấu hiệu bất thường cận lâm sàng cần dựa trên đánh giá của các chuyên gia y tế trên từng bệnh nhân.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab ở trẻ em ở các tình trạng khác với pJIA hoặc sJIA chưa được xác lập. Chưa có nghiên cứu trên trẻ em dưới 2 tuổi.

Người già: Ở những bệnh nhân trên 65 tuổi không cần chỉnh liều.

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (xem Dược động học ở dân số đặc biệt). Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng.

Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan (xemCảnh báo).

Hướng dẫn đặc biệt cho sử dụng

Viêm khớp dạng thấp: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA và pJIA ≥ 30kg: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân pJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.5 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.6 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Cảnh báo

Cảnh báo và thận trọng chung: Để cải thiện việc truy xuất nguồn gốc của các thuốc sinh học, tên thương mại của các thuốc được chỉ định cần được ghi rõ ràng (hoặc ghi) trong hồ sơ bệnh nhân.

Nhiễm trùng: Các nhiễm trùng nặng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng các tác nhân ức chế miễn dịch bao gồm cả tocilizumab (xem Tác dụng ngoại ý). Không nên khởi đầu điều trị Actemra ở những bệnh nhân nhiễm trùng tiến triển. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng nên tạm ngừng truyền Actemra cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát. Các bác sĩ điều trị nên thận trọng khi cân nhắc sử dụng Actemra ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc những điều kiện sẵn có (như viêm túi thừa, đái tháo đường) có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng.

Khuyến cáo theo dõi chặt để phát hiện kịp thời nhiễm trùng nặng ở những bệnh nhân bị RA, pJIA hoặc sJIA từ trung bình đến nặng điều trị với các thuốc sinh học vì các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cấp có thể được giảm bớt, liên quan đến sự ức chế của các chất phản ứng giai đoạn cấp. Nên hướng dẫn bệnh nhân và cha mẹ/người giám hộ của trẻ vị thành niên mắc pJIA hoặc sJIA lập tức liên hệ với các chuyên gia y tế khi có bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy nhiễm trùng xuất hiện để đảm bảo đánh giá nhanh chóng và điều trị thích hợp.

Các biến chứng của viêm túi thừa: Biến chứng của viêm túi thừa như các biến cố thủng túi thừa đã được báo cáo ở các bệnh nhân RA. Tocilizumab nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử loét ruột hoặc viêm túi thừa. Bệnh nhân thể hiện các triệu chứng có khả năng dẫn tới biến chứng của viêm túi thừa phức tạp, như đau bụng, nên được đánh giá kịp thời để xác định sớm thủng tiêu hóa.

Bệnh lao: Khuyến cáo giống như các liệu pháp sinh học khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp, , pJIA hoặc sJIA, bệnh nhân nên được sàng lọc bệnh lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị tocilizumab. Bệnh nhân có bệnh lao tiềm ẩn cần được điều trị bằng liệu pháp kháng vi khuẩn lao chuẩn trước khi bắt đầu tocilizumab.

Hoạt hóa vi rút: Hoạt hóa vi rút (ví dụ như vi rút viêm gan B) đã được báo cáo khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng các thuốc sinh học. Trong các nghiên cứu lâm sàng với tocilizumab, những bệnh nhân qua sàng lọc thấy dương tính với viêm gan đều được loại trừ.

Tiêm chủng: Không nên dùng vắc xin sống và bất hoạt đồng thời với Actemra vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập.

Hiện tại chưa có dữ liệu việc truyền nhiễm thứ phát từ người được tiêm vắc xin sống cho bệnh nhân điều trị bằng Actemra. Trong một nghiên cứu mở ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp người lớn điều trị bằng tocilizumab và MTX có thể cộng gộp một phản ứng hiệu quả cho cả polysaccharide phế cầu khuẩn hóa trị 23 và vắc-xin độc tố – uốn ván mà có thể so sánh với phản ứng ở các bệnh nhân chỉ điều trị MTX.

Khuyến nghị rằng tất cả các bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, nếu có thể, nên tiêm tất cả các chủng ngừa theo đúng các hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi bắt đầu điều trị tocilizumab. Khoảng cách giữa tiêm vắc xin sống và bắt đầu điều trị tocilizumab nên được tuân theo hướng dẫn tiêm chủng hiện hành đối với các tác nhân ức chế miễn dịch.

Phản ứng quá mẫn: Các phản ứng quá mẫn nặng, trong đó có cả sốc phản vệ dẫn đến tử vong đã được báo cáo là có liên quan đến truyền Tocilizumab (xem Tác dụng ngoại ý, Các Thử nghiệm lâm sàng). Trong các biến cố theo dõi sau khi thuốc lưu hành, phản ứng quá mẫn nặng và sốc phản vệ, trong đó có vài trường hợp tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân điều trị một khoảng liều tocilizumab, dùng cùng hoặc không cùng với các liệu pháp điều trị viêm khớp, thuốc tiền mê, và/hoặc có phản ứng quá mẫn. Những biến cố này xảy ra sớm nhất là vào lần truyền liều tocilizumab đầu tiên (xem Chống chỉ địnhvà “Sau khi lưu hành ra thị trường”). Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng phản vệ trong quá trình dùng Actemra. Nếu xảy ra phản ứng dị ứng hoặc các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác, nên dừng sử dụng tocilizumab ngay lập tức và tocilizumab nên được chấm dứt vĩnh viễn (xem Liều lượng và Cách dùng).

Bệnh gan tiến triển và suy gan: Điều trị với Actemra đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX, có thể kết hợp với tăng transaminases gan. Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc suy gan (xem “Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt”, “Các bất thường về xét nghiệm”).

Khối u ác tính: Nguy cơ gặp khối u ác tính tăng ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Các thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ mắc khối u ác tính.

Nguy cơ tim mạch: Tăng nguy cơ rối loạn tim mạch trên những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ (như tăng huyết áp, tăng lipid máu) trên nhóm bệnh nhân này nên được tiến hành thường quy trong chế độ theo dõi, chăm sóc.

Phối hợp với các chất đối kháng TNF: Chưa có kinh nghiệm trong việc điều trị Actemra cùng với các chất đối kháng TNF hoặc các thuốc sinh học khác để điều trị cho các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tự phát hệ thống thanh thiếu niên sJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis) và viêm khớp dạng thấp tự phát trẻ em (pJIA (paediatric JIA (Juveline idiopathic arthritis).

Không nên điều trị Actemra với các thuốc sinh học khác.

Natri: Actemra chứa 1,17mmol (hoặc 26,55mg) natri trên liều tối đa 1200mg. Cần cân nhắc điều trị đối với những bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiểm soát natri. Liều Actemra dưới 1025mg chứa lượng natri ít hơn 1mmol (23mg), không natri.

Các rối loạn khử hóa myelin: Các bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng có khả năng biểu hiện của rối loạn hủy myelin trung tâm mới khởi phát. Khả năng hủy myelin trung tâm với tocilizumab hiện vẫn chưa biết.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): MAS là một chứng bệnh nghiêm trọng đe dọa cuộc sống có thể phát triển ở những bệnh nhân sJIA. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tocilizumab chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân MAS trong giai đoạn tiến triển.

Tính lệ thuộc và lạm dụng thuốc: Chưa có nghiên cứu về tác động của Actemra gây lệ thuộc thuốc được tiến hành. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng cho thấy điều trị Actemra gây lệ thuộc thuốc.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu trình bày về tác động của Actemra lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng điều trị Actemra ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Các xét nghiệm

Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp và viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính: Điều trị bằng Tocilizumab thường làm tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính. Việc giảm bạch cầu trung tính do điều trị không liên quan đến các nhiễm trùng nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Nên thận trọng khi cân nhắc khởi đầu điều trị Actemra ở các bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp chẳng hạn như số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) < 2x109/l. Không khuyến cáo điều trị ở những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0,5x109/l.

Cần kiểm tra bạch cầu trung tính ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó tuân thủ theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt. Việc khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên kết quả ANC (xem Liều lượng và Cách dùng).

Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng bạch cầu trung tính tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn điều chỉnh liều).

Giảm tiểu cầu: Điều trị bằng tocilizumab có liên quan với tỷ lệ cao hơn sự giảm số lượng tiểu cầu. Giảm tiểu cầu do điều trị không dẫn tới chảy máu nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị tocilizumab ở bệnh nhân có lượng tiểu cầu dưới 100×103/μl. Ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50x103/μL thì không nên điều trị.

Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tiểu cầu cần được theo dõi 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó theo thực hành lâm sàng tốt. Khuyến cáo chỉnh liều dựa trên số lượng tiểu cầu (xem Liều lượng và Cách dùng).

Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng tiểu cầu tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Điều chỉnh liều).

Tăng men gan: Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng men gan nhẹ và vừa đã được ghi nhận khi điều trị bằng tocilizumab, không có sự tiến triển dẫn tới tổn thương gan (xem “Các bất thường về xét nghiệm”). Tần số tăng men gan tăng lên đã được ghi nhận khi dùng tocilizumab kết hợp với các thuốc gây độc trên gan (ví dụ methotrexate (MTX)).

Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị bằng tocilizumab ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 1,5xULN.

Không khuyến cáo điều trị ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 5xULN.

Cần kiểm tra ALT và AST ở bệnh nhân RA thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi khởi đầu điều trị và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt.

Khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên men gan (xem Liều lượng và Cách dùng).

Ở bệnh nhân pJIA và sJIA, cần kiểm tra ALT và AST tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn Điều chỉnh liều).

Các thông số lipid: Việc tăng các thông số lipid như cholesterol toàn phần, triglycerides và/hoặc cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) đã được ghi nhận (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Cần đánh giá các thông số lipid của các bệnh nhân RA, pJIA và sJIA ở thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị với tocilizumab. Bệnh nhân cần được kiểm soát theo các hướng dẫn lâm sàng địa phương về kiểm soát tăng lipid máu.

Quá liều

Hiện tại có rất ít dữ liệu của việc dùng Actemra quá liều. Một trường hợp quá liều do vô ý được báo cáo ở một bệnh nhân bị đa u tủy dùng liều đơn 40 mg/kg. Không có tác dụng ngoại ý nào của thuốc được ghi nhận. Không có tác dụng ngoại ý nặng nào của thuốc được ghi nhận ở các người tình nguyện khoẻ mạnh khi nhận liều đơn lên đến 28 mg/kg, mặc dù giảm bạch cầu trung tính giới hạn liều dùng được ghi nhận.

Chống chỉ định

Chống chỉ định đối với những bệnh nhân mẫn cảm với Tocilizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Nhiễm trùng nặng, tiến triển.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Thai kỳ: Không có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Actemra ở phụ nữ mang thai. Một nghiên cứu trên khỉ không cho thấy bất kỳ tiềm năng gây quái thai nào nhưng có số trường hợpsẩy thai tự nhiên/chết hoặc đe dọa phôi thai ở liều cao (xem “Đặc tính khác về an toàn”). Sự liên quan của những dữ liệu này ở người không rõ.

Không nên dùng Actemra trong thai kỳ trừ khi có chỉ định với nhu cầu y khoa rõ ràng.

Phụ nữ cho con bú: Chưa rõ liệu Actemra có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Mặc dù globulin miễn dịch nội sinh của kháng nguyên IgG được tiết ra vào sữa mẹ, sự hấp thu toàn thân của Actemra thông qua việc cho bú sữa khó có thể xảy ra do sự thoái hoá nhờ thủy phân nhanh những loại protein này ở hệ thống tiêu hóa. Nên quyết định liệu có nên tiếp tục/ngừng cho bú hoặc tiếp tục/ngừng điều trị với Actemra, xét đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của người phụ nữ khi điều trị với Actemra.

Tương tác

Các phân tích dược động học dân số không nhận thấy ảnh hưởng của MTX, các thuốc chống viêm không steroid hoặc corticosteroid tới sự thanh thải tocilizumab.

Điều trị đồng thời một liều duy nhất 10 mg/kg tocilizumab với 10-25 mg MTX một lần mỗi tuần không có tác động lâm sàng đáng kể trên sự phơi nhiễm MTX.

Tocilizumab chưa được nghiên cứu trong điều trị kết hợp với các DMARD sinh học khác.

Sự biểu hiện của enzyme CYP450 ở gan bị ức chế bởi các cytokine như IL6, sẽ kích hoạt quá trình viêm mạn tính. Do đó, sự biểu hiện của enzyme CYP450 có thể đảo ngược khi điều trị bằng các thuốc ức chế cytokine mạnh, như tocilizumab.

Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người nuôi cấy chỉ ra rằng IL-6 làm giảm sự hình thành các enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, và CYP3A4. Tocilizumab bình thường hoá biểu hiện của các enzyme này.

Ảnh hưởng của tocilizumab tới các enzyme CYP (ngoại trừ CYP2C19 và CYP2D6) có liên quan về mặt lâm sàng với các chất nền CYP450 với chỉ số điều trị hẹp, và/hoặc khi điều chỉnh liều theo từng bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nồng độ simvastatin (CYP3A4) đã giảm 57% trong 1 tuần sau một liều duy nhất tocilizumab 1 tuần, tới mức tương tự hoặc cao hơn một chút so với nồng độ quan sát được ở người khoẻ mạnh.

Khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị với tocilizumab, bệnh nhân dùng các thuốc đang được chỉnh liều theo cá thể và được chuyển hóa qua CYP450, CYP3A4, CYP1A2 hoặc CYP2C9 (ví dụ như atorvastatin, chẹn kênh canxi, theophyllin, warfarin, phenytoin, cyclosporin, hoặc benzodiazepines) cần được theo dõi vì liều các thuốc này có thể cần phải được điều chỉnh để duy trì hiệu quả điều trị. Do thời gian bán thải (t1⁄2) dài, hiệu quả của tocilizumab trên hoạt động của enzyme CYP450 có thể kéo dài vài tuần sau khi ngừng điều trị.

Tác dụng ngoại ý

Các thử nghiệm lâm sàng

Viêm khớp dạng thấp: Tính an toàn của tocilizumab đã được khảo sát trong 5 thử nghiệm pha III, mù đôi có đối chứng và các theo dõi mở rộng kéo dài thời gian.

Tất cả dân số đối chứng bao gồm những bệnh nhân nhận được ít nhất một liều tocilizumab trong giai đoạn mù đôi có đối chứng trong 5 nghiên cứu. Thời gian đối chứng trong 4 nghiên cứu này là 6 tháng và 1 nghiên cứu đã lên đến 2 năm. Trong các nghiên cứu mù đôi có đối chứng 774 bệnh nhân được điều trị tocilizumab 4 mg/kg phối hợp với MTX, 1.870 bệnh nhân được điều trị tocilizumab 8 mg/kg phối hợp với MTX/DMARD khác và 288 bệnh nhân được điều trị tocilizumab 8 mg/kg đơn trị.

Tất cả dân số phơi nhiễm bao gồm toàn bộ những bệnh nhân nhận được ít nhất một liều tocilizumab hoặc trong giai đoạn đối chứng mù đôi hoặc trong giai đoạn mở rộng nhãn mở của các nghiên cứu. Trong 4009 bệnh nhân nhóm dân số này, 3.577 được điều trị ít nhất 6 tháng, 3.296 điều trị ít nhất một năm; 2.806 được điều trị ít nhất là 2 năm và 1.222 đến 3 năm.

ADRs được liệt kê dưới đây dựa vào sự quan trọng trên lâm sàng đối với bệnh nhân. Xuất độ được định nghĩa là rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10) hoặc không thường gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100).

Nhiễm trùng: Trong các thử nghiệm có đối chứng kéo dài 6 tháng, tỉ lệ của tất cả các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ở nhóm điều trị Actemra 8 mg/kg + DMARD là 127 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 112 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm giả dược + DMARD. Trong toàn bộ dân số phơi nhiễm tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng ở nhóm Actemra + DMARD là 108 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm.

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 6 tháng, tỉ lệ nhiễm trùng nặng (nhiễm vi khuẩn, vi rút và nấm) ở nhóm điều trị với Tocilizumab 8 mg/kg + DMARD là 5,3 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 3,9 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị giả dược + DMARD. Trong nghiên cứu đơn trị, tỉ lệ nhiễm trùng nặng là 3,6 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với Tocilizumab và 1,5 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với MTX.

Trong toàn bộ dân số phơi nhiễmtỉ lệ chung của nhiễm trùng nặng là 4,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm.

Nhiễm trùng nặng, một số gây tử vong, được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, Herpes Zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng. Các trường hợp nhiễm trùng cơ hội đã được báo cáo.

Bệnh phổi kẽ: Suy giảm chức năng phổi có thể làm tăng nguy cơ mắc nhiễm trùng. Đã có những báo cáo về bệnh phổi kẽ (bao gồm viêm thành phế nang và xơ hóa phổi), một số trường hợp dẫn đến tử vong.

Thủng đường tiêu hoá: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng, tỷ lệ chung của thủng đường tiêu hóa là 0,26 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm với liệu pháp tocilizumab. Trong dân số phơi nhiễm tỷ lệ chung của thủng đường tiêu hóa là 0,28 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm. Báo cáo về thủng đường tiêu hóa trên tocilizumab chủ yếu được báo cáo là biến chứng của viêm túi thừa bao gồm viêm phúc mạc mủ toàn thể hóa, thủng đường tiêu hóa dưới, rò và áp xe.

Các phản ứng do tiêm truyền: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng, các tác dụng ngoại ý liên quan với truyền thuốc (các biến cố chọn lọc xuất hiện trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ kể từ khi truyền thuốc) được báo cáo ở nhóm điều trị Tocilizumab 8 mg/kg + DMARD là 6,9% và ở nhóm điều trị giả dược + DMARD là 5,1%. Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn tăng huyết áp và các biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền thuốc là nhức đầu và phản ứng ở da (phát ban, mề đay). Những biến cố này không hạn chế việc điều trị.

Tỷ lệ sốc phản vệ (xảy ra ở tổng số 6/3778 bệnh nhân) cao hơn nhiều lần ở nhóm dùng liều 4 mg/kg so với nhóm dùng liều 8 mg/kg. Các phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng đáng kể liên quan điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị, đã được ghi nhận 13 trên tổng số 3778 bệnh nhân (0,3%) điều trị với Tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng nhãn mở và có nhóm chứng. Những phản ứng này nhìn chung được ghi nhận trong quá trình truyền Tocilizumab ở lần thứ 2 đến thứ 5 (xem Cảnh báo).

Tính sinh miễn dịch: Tổng cộng có 2.876 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng. Bốn mươi sáu bệnh nhân (1,6%) đã có kháng thể kháng tocilizumab dương tính trong đó 5 người có liên quan đến phản ứng quá mẫn đáng kể về mặt y khoa phải ngưng thuốc. Ba mươi bệnh nhân (1,1%) đã hình thành kháng thể trung hòa.

Viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm: Nghiên cứu VI (WA19926) đánh giá 1162 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, mức độ trung bình đến nặng và chưa điều trị với MTX và thuốc sinh học. Tính an toàn được quan sát thấy ở nhóm dùng tocilizumab tương tự với tính an toàn đã được biết đến của tocilizumab (xem bảng 4) (xem Các nghiên cứu Hiệu quả/Lâm sàng).

Đơn trị: tocilizumab so với adalimumab

Trong một nghiên cứu mù đôi, song song 24 tuần (đơn trị với tocilizumab truyền tĩnh mạch 8mg/kg mỗi 4 tuần (N=162) so sánh với adalimumab tiêm dưới da 40mg mỗi 2 tuần (N=162)), tác dụng không mong muốn tổng thể của tocilizumab và adalimumab tương tự nhau. Tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng không mong muốn nghiêm trọng giữa 2 nhóm điều trị là tương đương nhau (tocilizumab 11,7% và adalimumab 9,9%) với tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nhiễm khuẩn (3,1% ở mỗi nhóm). Các chỉ số xét nghiệm đánh giá tính an toàn (như giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, tăng men gan ALT, AST và tăng lipid) cũng thay đổi tương tự nhau ở 2 nhóm điều trị, tuy nhiên, mức độ thay đổi và tần suất các bất thường đáng chú ý xảy ra ở nhóm tocilizumab cao hơn nhóm adalimumab. 4 bệnh nhân ở nhóm tocilizumab (2,5%) và 2 bệnh nhân ở nhóm adalimumab (1,2%) bị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 theo CTC. 11 bệnh nhân ở nhóm tocilizumab (6,8%) và 5 bệnh nhân ở nhóm adalimumab (3,1%) bị tăng ALT mức độ 2 hoặc cao hơn theo CTC. Mức độ tăng LDL trung bình là 0,64mmol/l (25mg/dl) ở nhóm tocilizumab và 0,19mmol/l (7mg/dl) ở nhóm adalimumab. Độ an toàn quan sát thấy ở nhóm tocilizumab tương tự với độ an toàn đã được biết đến của tocilizumab và không có thêm tác dụng không mong muốn mới xuất hiện (xem bảng 4) (xem “Các nghiên cứu Hiệu quả/Lâm sàng”).
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Độ an toàn của tocilizumab đã được nghiên cứu trên 188 bệnh nhân nhi tuổi từ 2 đến 17, mắc pJIA Tổng thời gian dùng tocilizumab của bệnh nhân trong nhóm dùng tocilizumab là 184,4 bệnh nhân – năm. Nhìn chung, các loại phản ứng bất lợi của thuốc ở những bệnh nhân pJIA tương tự như các phản ứng đã quan sát thấy ở những bệnh nhân RA và sJIA.

Nhiễm trùng: Tỉ lệ các trường hợp nhiễm trùng ở nhóm điều trị Tocilizumab là 163,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Biến cố quan sát được phổ biến nhất là viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Tỷ lệ nhiễm trùng nặng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có trọng lượng < 30kg, điều trị bằng liều 10 mg/kg tocilizumab (12,2 mỗi 100 bệnh nhân - năm) so với số bệnh nhân có trọng lượng ≥ 30kg, điều trị liều 8 mg/kg tocilizumab (4,0 mỗi 100 bệnh nhân - năm). Tỷ lệ nhiễm trùng dẫn đến ngừng thuốc cũng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có trọng lượng < 30kg điều trị liều 10 mg/kg tocilizumab (21,4%) so với những bệnh nhân có trọng lượng ≥ 30kg, điều trị với liều 8 mg/kg tocilizumab (7,6%).

Phản ứng tiêm truyền: Đối với bệnh nhân pJIA, phản ứng có liên quan đến tiêm truyền được định nghĩa là tất cả các biến cố xảy ra trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền. Trong nhóm dùng tocilizumab, 11 bệnh nhân (5,9%) đã từng xảy ra các biến cố trong quá trình truyền, và 38 bệnh nhân (20,2%) gặp một biến cố trong vòng 24 giờ truyền. Một số biến cố phổ biến nhất xuất hiện trong quá trình truyền là đau đầu, buồn nôn và tụt huyết áp và trong vòng 24 giờ truyền là chóng mặt và tụt huyết áp. Nhìn chung, các phản ứng bất lợi của thuốc quan sát được trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền tương tự như đã quan sát được ở những bệnh nhân RA và sJIA.

Không có báo cáo về các phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến dùng tocilizumab và dẫn đến phải ngừng điều trị.

Tính sinh miễn dịch: 1 bệnh nhân trong nhóm 10 mg/kg < 30kg phát hiện dương tính với các kháng thể kháng tocilizumab nhưng không gây phản ứng dị ứng và sau đó phải rút khỏi nghiên cứu.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Độ an toàn của tocilizumab ở bệnh nhân sJIA đã được nghiên cứu trên 112 bệnh nhân nhi tuổi từ 2 đến 17. Trong thử nghiệm lâm sàng 12 tuần có nhóm chứng, mù đôi, 75 bệnh nhân đã được dùng tocilizumab (8 hoặc 12 mg/kg dựa trên cân nặng). Sau 12 tuần hoặc tại thời điểm kết thúc, do bệnh ngày càng xấu đi, bệnh nhân được tiếp tục điều trị trong giai đoạn mở rộng nhãn mở.

Nhìn chung, các phản ứng bất lợi của thuốc ở những bệnh nhân sJIA tương tự như các phản ứng quan sát thấy trên bệnh nhân RA.

Nhiễm trùng: Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tỷ lệ của tất cả các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ở nhóm điều trị Tocilizumab là 344,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm và 287,0 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành (Phần II) tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng duy trì tương tự là 306,6 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm.

Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tỉ lệ nhiễm trùng nặng ở nhóm điều trị với Tocilizumab là 11,5 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng nặng duy trì ổn định là 11,3 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Báo cáo về các nhiễm trùng nặng tương tự như quan sát thấy trên bệnh nhân RA với việc bổ sung thêm thủy đậu và viêm tai giữa.

Phản ứng tiêm truyền: Đối với bệnh nhân sJIA, phản ứng có liên quan đến tiêm truyền được định nghĩa là tất cả các biến cố xảy ra trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền. Trong thử nghiệm có kiểm soát 12 tuần, bốn phần trăm (4%) bệnh nhân của nhóm dùng tocilizumab đã từng xảy ra các biến cố trong quá trình truyền, một biến cố (phù mạch) đã được coi là nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, và bệnh nhân đã chấm dứt quá trình nghiên cứu.

Trong thử nghiệm có đối chứng kéo dài 12 tuần, 16% bệnh nhân trong nhóm tocilizumab và 5,4% bệnh nhân trong nhóm giả dược đã từng gặp một biến cố  trong vòng 24 giờ truyền. Trong nhóm tocilizumab, các biến cố bao gồm, nhưng không hạn chế điều trị là phát ban, nổi mề đay, tiêu chảy, đau khớp, khó chịu vùng thượng vị và đau đầu. Một trong những biến cố này (nổi mề đay) được coi là nghiêm trọng.

Phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng liên quan tocilizumab và dẫn đến ngừng điều trị, được ghi nhận ở 1 trong số 112 bệnh nhân (< 1%) được điều trị với tocilizumab trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn có đối chứng và mở nhãn.
Tính sinh miễn dịch: Tất cả 112 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng tocilizumab tại thời điểm ban đầu. 2 bệnh nhân phát hiện dương tính với các kháng thể kháng tocilizumab trong đó có 1 bệnh nhân có phản ứng dị ứng tới phải ngừng dùng thuốc.

Các bất thường về xét nghiệm

Các bất thường về huyết học

Bạch cầu trung tính:

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 6 tháng, sự giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 3,4% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD so với < 0,1% bệnh nhân điều trị với giả dược + DMARD. Khoảng một nửa số trường hợp có ANC dưới 1x109/L xảy ra trong vòng 8 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Giảm dưới 0,5x109/L được ghi nhận ở 0,3% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD (xem Liều lượng và Cách dùng, Các xét nghiệm). Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1x109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ giảm số lượng bạch cầu trung tính vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các thử nghiệm thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 3,7% bệnh nhân.

Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1×109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có đối chứng kéo dài 12 tuần, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 7% bệnh nhân điều trị tocilizumab và không có trường hợp nào trong nhóm điều trị với giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, sự giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 15% bệnh nhân điều trị tocilizumab.
Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1×109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Tiểu cầu:

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng, sự giảm số lượng tiểu cầu dưới 100×103/mL xảy ra ở 1,7% số bệnh nhân dùng tocilizumab 8 mg/kg phối hợp với DMARD truyền thống so với < 1% bệnh nhân dùng giả dược cộng với DMARD truyền thống, mà không có biến cố chảy máu có liên quan (xem Liều lượng và Cách dùng, Xét nghiệm cận lâm sàng).

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ giảm số lượng tiểu cầu vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các kiểm tra thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 50×103/μL xuất hiện ở 1% bệnh nhân không liên quan tới chảy máu.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, giảm số lượng tiểu cầu xuống ≤ 100×103/µL xuất hiện ở 3% bệnh nhân điều trị với giả dược và 1% trong nhóm điều trị tocilizumab.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, sự giảm số lượng tiểu cầu dưới 100×103/µL xuất hiện ở 3% bệnh nhân điều trị tocilizumab không liên quan tới chảy máu.

Tăng men gan

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 6 tháng, ghi nhận có tăng thoáng qua ALT/AST > 3xULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg so với 4,9% bệnh nhân điều trị MTX, và 6,5% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD so với 1,5% bệnh nhân điều trị giả dược + DMARD. Việc dùng thêm các thuốc có khả năng gây độc tính lên gan (ví dụ MTX) vào liệu pháp tocilizumab đơn trị làm tăng tần suất của các bất thường này. Tăng ALT/AST > 5xULN được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị tocilizumab đơn trị và 1,4% bệnh nhân điều trị tocilizumab + DMARD, phần lớn những bệnh nhân này đã phải ngừng điều trị với tocilizumab (xem Liều lượng và Cách dùng, Các xét nghiệm). Những thay đổi không kết hợp với bất kì tình trạng tăng bilirubin trực tiếp có ý nghĩa lâm sàng, chúng cũng không kết hợp bằng chứng lâm sàng của viêm gan hoặc suy gan. Trong việc theo dõi cận lâm sàng thường quy, tỷ lệ bilirubin gián tiếp lớn hơn giới hạn trên bình thường là 6,2% ở những bệnh nhân được điều trị liều 8 mg/kg tocilizumab + DMARD trong tất cả dân số đối chứng.

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ tăng ALT/AST vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Ở nghiên cứu VI, bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, thể hoạt động, mức độ từ trung bình đến nặng (khoảng thời gian bị bệnh dưới 6 tháng) mà chưa điều trị với MTX bị tăng nhẹ ALT > 3xULN so với nhóm đối chứng. Tác dụng không mong muốn này xảy ra ở cả nhóm điều trị với tocilizumab và nhóm đơn trị MTX.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các xét nghiệm thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, ghi nhận có tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN ở tương ứng 3,7% và < 1% bệnh nhân.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, ghi nhận có tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN ở tương ứng 5% và 3% bệnh nhân trong nhóm điều trị tocilizumab và ở 0% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN xuất hiện ở tương ứng 12% và 4% bệnh nhân trong nhóm điều trị tocilizumab.

Tăng các thông số lipid 

Viêm khớp dạng thấp: Trong các xét nghiệm thường quy của thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 6 tháng, tăng các thông số lipid (cholesterol toàn phần, LDL, HDL, triglycerides) được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với tocilizumab. Khoảng 24% bệnh nhân điều trị bằng tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng đã bị tăng liên tục cholesterol toàn phần > 6,2mmol/l (240mg/dl), với 15% bệnh nhân bị tăng liên tục LDL ≥ 4,1mmol/l (160mg/dl).
Ở phần lớn bệnh nhân không có tăng các chỉ số gây xơ vữa động mạch, và tăng cholesterol toàn phần đáp ứng điều trị với các thuốc hạ lipid.
Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ tăng các thông số lipid vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các xét nghiệm thường quy của của nhóm tocilizumab mở rộng, tăng cholesterol toàn phần > 1.5-2 x ULN được ghi nhận ở 1 (0,5%) bệnh nhân và tăng LDL > 1,5-2 x ULN được ghi nhận ở 1 (0,5%) bệnh nhân.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các xét nghiệm thường quy của thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tăng cholesterol toàn phần > 1,5 x ULN đến 2 x ULN được ghi nhận ở 1,5% bệnh nhân điều trị với tocilizumab và ở 0% bệnh nhân dùng giả dược. Tăng LDL từ > 1,5 x ULN đến 2 x ULN được ghi nhận ở 1,9% bệnh nhân điều trị bằng tocilizumab và ở 0% bệnh nhân dùng giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, mô hình và tần suất tăng các thông số lipid phù hợp với sự tăng các thông số này trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 12 tuần.

Sau khi lưu hành ra thị trường: Tính an toàn trong các kinh nghiệm sau tiếp thị phù hợp với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngoại trừ các báo cáo sốc phản vệ gây tử vong trong quá trình điều trị tocilizumab (xemChống chỉ định, Cảnh báo). Hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo trong quá trình điều trị với tocilizumab.

Bảo quản

Với ống tiêm: giữ ở 2-8oC, không giữ đông. Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.

Dung dịch truyền Tocilizumab sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong dung dịch muối sinh lý 0,9% khối lượng/thể tích ở 30oC trong 24 giờ.

Về phương diện vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay, thời gian bảo quản và các điều kiện trước khi dùng phải được người sử dụng đặc biệt quan tâm và không quá 24 giờ ở 2-8oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch cô đặc pha dung dịch truyền: ống 80mg/4ml, ống 200mg/10ml, ống 400mg/20ml.