Abacavir: Ziagen, thuốc kháng virus điều trị HIV

Tên chung quốc tế: Abacavir.

Loại thuốc: Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc nước uống abacavir 20 mg/ml, lọ 240 ml.

Viên nén abacavir 300 mg.

Viên nén kết hợp 2 thuốc: Abacavir 600 mg, lamivudin 300 mg.

Viên nén kết hợp 3 thuốc: Abacavir 300 mg, lamivudin 150 mg và zidovudin 300 mg.

Abacavir thường dùng dưới dạng muối sulfat và succinat, hàm lượng thuốc tính theo abacavir base.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Abacavir là một thuốc thuộc nhóm nucleosid có tác dụng như một chất ức chế enzym phiên mã ngược (NRTI), có tác dụng kháng chọn lọc retrovirus HIV-1 và HIV-2, kể cả các chủng HIV-1 kém nhạy cảm với zidovudin, lamivudin, zalcitabin, didanosin hoặc nevirapin. Khi vào cơ thể, abacavir được phosphoryl hóa bởi adenosin phosphotransferase và chuyển đổi thành carbovir triphosphat, một chất chuyển hóa có hoạt tính nhờ các enzym có trong tế bào. Do vậy, sự chuyển hóa của abacavir xảy ra trong cả các tế bào bị nhiễm virus và tế bào lành. Chất chuyển hóa carbovir triphosphat có cấu trúc tương tự dGTP (deoxyguanosin-5’- triphosphat) nên đã cạnh tranh với dGTP – một cơ chất của enzym phiên mã ngược của virus, và được gắn vào DNA của virus. Do cấu trúc của chất chuyển hóa thiếu nhóm 3’-OH nên không thể tạo liên kết 3’,5’ phosphodiester, làm mất khả năng kéo dài chuỗi DNA nên gây gián đoạn sự tăng trưởng của virus.

Abacavir có phổ tác dụng chống virus hạn chế. In vitro, chất chuyển hóa có hoạt tính 5’-triphosphat có tác dụng trên các retrovirus của người và động vật, bao gồm HIV-1, HIV-2 và FIV (feline immunodeficiency virus). Thuốc cũng có tác dụng với virus viêm gan B (HBV) và cytomegalovirus (CMV), nhưng không có tác dụng với các virus Herpes simplex loại 1 và 2 (gây bệnh mụn rộp), virus Varicella zoster (bệnh Zona) và virus cúm A.

In vitro thuốc có tác dụng hiệp đồng với nevirapin và zidovudin, tác dụng cộng khi kết hợp với didanosin, zalcitabin, lamivudin và stavudin.

Nghiên cứu in vitro cho thấy abacavir nói chung không gây độc trên một số tế bào nuôi cấy (bạch cầu, tế bào gan), và không ảnh hưởng tới sự sao chép, sinh sản của tế bào.

Đã có thông báo xuất hiện các chủng virus HIV-1 giảm nhạy cảm với abacavir khi tăng nồng độ thuốc trong môi trường nuôi cấy in vitro. Bên cạnh đó, một số chủng HIV-1 kháng in vitro cũng đã tìm thấy khi điều trị với abacavir. Cho đến nay, cơ chế kháng thuốc chưa được xác định rõ, nhưng đột biến gen của enzym phiên mã ngược của HIV được cho là nguyên nhân chính gây kháng thuốc.

Đột biến đơn có thể gây giảm nhạy cảm với abacavir, đa đột biến gây kháng thuốc ở mức độ cao hơn. Một số chủng đột biến của HIV kháng thuốc abacavir bao gồm K65R, L74V, Y115F, M184 V/I. Tuy nhiên, sự kháng thuốc không tăng nhanh. Đã có thông báo có hiện tượng kháng chéo giữa abacavir với các NRTI khác.

Các chủng HIV phân lập được (có đột biến Q151M) kháng cao với nhiều nucleosid cũng giảm nhạy cảm với abacavir. Kháng thuốc tăng nhanh khi dùng riêng abacavir, do vậy phác đồ phối hợp abacavir với các thuốc kháng retrovirus luôn được sử dụng trong điều trị.

Abacavir chỉ có tác dụng ức chế mà không diệt virus HIV nên trong thời gian điều trị, người bệnh vẫn cần phải triệt để áp dụng các biện pháp an toàn (tình dục an toàn, không dùng bơm, kim tiêm chung v.v…) để tránh lây nhiễm.

Dược động học:

Thuốc hấp thu nhanh và tốt sau khi uống. Sinh khả dụng ở người lớn sau khi uống đạt khoảng 80%. Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa trung bình khoảng 1,5 giờ (với thuốc viên) và khoảng 1 giờ (với thuốc nước). Thức ăn làm chậm nhưng không ảnh hưởng tới mức độ hấp thu. Trên bệnh nhân nhiễm HIV với liều 300 mg hai lần mỗi ngày, nồng độ thuốc tối đa trong máu ở trạng thái cân bằng đạt khoảng 3 microgam/ml. Nghiên cứu trong khoảng liều 300 – 1 200 mg cho thấy dược động học của thuốc không tăng tỷ lệ theo liều dùng.

Khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch, thể tích phân bố vào khoảng 0,8 lít/kg, cho thấy thuốc có thể vào các mô. Abacavir qua được nhau thai và qua được hàng rào máu não của bệnh nhân nhiễm HIV đạt nồng độ khoảng 0,13 microgam/ml, bằng khoảng 30% nồng độ thuốc trong huyết tương. Vào cơ thể, thuốc được chuyển hóa ở gan bởi các enzym alcohol-dehydrogenase và glucuronosyltransferase thành các chất chuyển hóa không có tác dụng trên virus.

Các enzym cytochrom P450 gây chuyển hóa thuốc không đáng kể. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 50% và không phụ thuộc vào nồng độ. Khoảng 82% liều được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa, phần còn lại được thải trừ theo phân.

Nửa đời thải trừ huyết tương khoảng 1,5 giờ, trong dịch não tủy khoảng 2,5 giờ.

Abacavir có dưới hai dạng muối sulfat và succinat, muối sulfat được dùng nhiều hơn cho các thuốc dùng đường uống.

Chỉ định

Điều trị nhiễm HIV ở người lớn, trẻ vị thành niên và trẻ em trên 3 tháng tuổi. Phác đồ điều trị thường phải kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng virus khác.

Phòng bệnh do phơi nhiễm: Trước đây, abacavir đã được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để phòng nhiễm HIV cho những cán bộ y tế làm việc trong môi trường dễ lây nhiễm, nhưng nay ít dùng. Hiện nay phác đồ kết hợp abacavir với các thuốc kháng retrovirus khác vẫn còn được một số nơi sử dụng để phòng cho những người có nguy cơ phơi nhiễm với máu, mô, các dịch cơ thể của người đã biết có nhiễm HIV, có nhiều nguy cơ lây truyền virus mà không phải do nghề nghiệp.

Các thuốc retrovirus phối hợp có thể là efavirenz, lamivudin/emtricitabin.

Chống chỉ định

Dị ứng với abacavir hoặc với một trong các thành phần của thuốc.

Suy gan vừa và nặng.

Phụ nữ mang thai.

Thận trọng

Phải rất thận trọng khi dùng abacavir, nhất là trong 6 tuần đầu, vì nguy cơ phản ứng quá mẫn (4%), đôi khi gây tử vong. Phát hiện phản ứng quá mẫn thường rất khó vì dễ lẫn với một bệnh toàn thân. Phải ngừng ngay abacavir nếu có các triệu chứng quá mẫn và không bao giờ được dùng lại. Người bệnh phải được theo dõi cẩn thận trong 2 tháng đầu điều trị, vì phản ứng quá mẫn có thể xảy ra bất cứ lúc nào. Người bệnh bắt đầu điều trị lại sau khi ngừng thuốc cũng có nguy cơ, kể cả trước đó không có triệu chứng quá mẫn. Do đó, cần khuyên người bệnh phải uống thuốc đều, không được ngắt quãng.

Không được dùng abacavir cho người bị bệnh gan nặng và phải rất thận trọng đối với người có nhiều nguy cơ mắc bệnh gan (phụ nữ béo phì, gan to, viêm gan mạn tính B, C và điều trị kết hợp thuốc kháng virus). Phải ngừng thuốc ngay nếu chức năng gan thay đổi theo hướng xấu đi nhanh hoặc nếu gan to hoặc nhiễm toan chuyển hóa mà không rõ nguyên nhân.

Thận trọng dùng abacavir ở người bị suy thận giai đoạn cuối.

An toàn và hiệu quả của abacavir dạng viên nén và dung dịch chưa được xác định trên trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng. Không nên dùng các dạng phối hợp 2 thuốc (abacavir và lamivudin) cho trẻ dưới 18 tuổi, hoặc phối hợp 3 thuốc (abacavir, lamivudin và zidovudin) cho trẻ cân nặng dưới 40 kg vì không thể điều chỉnh được liều cho từng trường hợp.

Thời kỳ mang thai

Không dùng cho phụ nữ mang thai. Trên chuột thí nghiệm, thuốc qua nhau thai và gây độc cho phôi và thai.

Thời kỳ cho con bú

Không dùng cho phụ nữ đang cho con bú. Thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc có bài tiết qua sữa động vật thí nghiệm và rất có thể cũng có trong sữa mẹ. Người bệnh dùng abacavir không được cho con bú. Nói chung, phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú vì có thể truyền HIV sang con qua sữa.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR thường gặp nhất là mẫn cảm (tới 9%), nặng và có thể gây tử vong. Phản ứng quá mẫn hay xảy ra nhất trong 6 tuần đầu điều trị hoặc khi điều trị gián đoạn và có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan. Các triệu chứng quá mẫn bao gồm triệu chứng ở da (nổi sần, phỏng, mày đay); tiêu hóa (buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, loét miệng); hô hấp (khó thở, ho, đau họng, thâm nhiễm phổi trên X quang), toàn thân (sốt, ngủ lịm, khó chịu, phù, sưng hạch, hạ huyết áp, viêm kết mạc, phản vệ); thần kinh (nhức đầu, giảm cảm giác); huyết học (giảm bạch cầu); gan – tụy (rối loạn chức năng gan, viêm gan, suy gan); cơ – xương (đau cơ, tiêu cơ, đau khớp, tăng creatin phosphokinase); tiết niệu (tăng creatinin, suy thận).

Các triệu chứng hay gặp ở trẻ em là nổi mẩn da, rối loạn tiêu hóa. Các triệu chứng mẫn cảm rất dễ bị chẩn đoán nhầm với các bệnh khác như cúm, bệnh đường hô hấp hoặc tiêu hóa, triệu chứng sẽ mất đi nếu ngừng abacavir nhưng nặng lên nhiều nếu tiếp tục dùng thuốc. Chẩn đoán dựa vào có nổi mẩn hoặc có hai trong số các triệu chứng sau: sốt, rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy), mệt mỏi, khó chịu, chán ăn, triệu chứng hô hấp (viêm họng, ho, thở nông, khó thở).

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn.

Toàn thân: Nhức đầu, chán ăn, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ hoặc ngủ ít.

Ngoài da: Phát ban, mề đay.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Sốt, đau khớp, phù.

Máu: Sưng hạch, giảm bạch cầu lympho, tăng triglycerid trong máu.

Khác: Viêm kết mạc, rối loạn phân bố mỡ (giảm mỡ ở tay, chân, mặt; tăng mỡ ở cổ, ngực, thân).

Tiêu hóa: Chán ăn, loét miệng, đau bụng, viêm tụy.

Hô hấp: Khó thở, đau họng, ho.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp.

Thần kinh: Dị cảm.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Viêm tụy.

Nhiễm acid lactic huyết có thể nguy hiểm đến tính mạng, thường xảy ra ở người bị gan rất to, gan xơ hóa mỡ đã thấy thông báo với bệnh nhân dùng các thuốc nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược.

Các dấu hiệu sớm bao gồm rối loạn tiêu hóa thông thường (buồn nôn, nôn, đau bụng), cảm giác mệt xỉu, ăn không ngon, sụt cân, các dấu hiệu hô hấp (thở nhanh và/hoặc thở sâu), hoặc dấu hiệu thần kinh, kể cả liệt.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Quá mẫn với thuốc: Do phản ứng quá mẫn có thể xảy ra bất kỳ lúc nào, cần theo dõi và thăm khám 2 tuần một lần trong 2 tháng đầu. Ngừng thuốc ngay nếu có triệu chứng quá mẫn hoặc nghi ngờ có quá mẫn và không được dùng lại nếu đã phải ngừng thuốc do quá mẫn (vì lần sau phản ứng quá mẫn sẽ nặng hơn). Cần chú ý đến triệu chứng hay gặp là da nổi mẩn. Nếu bắt buộc phải dùng lại abacavir sau khi ngừng thuốc mà chắc chắn không phải do quá mẫn thì người bệnh phải được điều trị và theo dõi tại bệnh viện có đủ phương tiện cấp cứu hồi sức. Phải thận trọng khi dùng đồng thời các thuốc độc với da. Hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc đều, nhận biết các triệu chứng quá mẫn và thông báo cho thầy thuốc ngay khi bắt đầu dùng lại thuốc hoặc khi có triệu chứng.

Bị nhiễm acid lactic huyết: Tạm ngừng hoặc ngừng hẳn dùng abacavir nếu thấy men gan tăng nhanh, gan to, toan huyết không rõ nguyên nhân. Chú ý đến các triệu chứng tiêu hóa tưởng như không quan trọng (nôn, buồn nôn, đau bụng, các triệu chứng hô hấp và thần kinh) chức năng gan bị giảm, gan bị nhiễm mỡ, gan to dần hoặc bị nhiễm acid lactic.

Liều lượng và cách dùng

Thuốc được dùng dưới dạng uống. Uống thuốc với nhiều nước và không phụ thuộc vào bữa ăn.

Nếu uống dạng thuốc nước, phải dùng dụng cụ đong bán theo thuốc để bảo đảm liều chính xác, không dùng thìa ăn thông thường.

Cần uống thuốc đúng giờ. Nếu quên thì phải uống ngay khi nhớ. Nếu nhớ ra vào lúc sắp đến giờ uống liều thuốc tiếp theo thì bỏ qua liều thuốc bị quên và uống liều tiếp vào giờ đã định. Không tự ý uống gấp đôi liều nếu không có chỉ định của bác sĩ.

Người lớn thường dùng dạng thuốc viên, trẻ em nên dùng dạng thuốc nước uống.

Không dùng các dạng hỗn hợp 2 hoặc 3 thuốc cho trẻ em, người có thể trọng < 40 kg, người suy giảm chức năng thận (Clcr < 50 ml/phút), suy giảm chức năng gan hoặc những trường hợp phải điều chỉnh liều. Khi đã dùng dạng hỗn hợp, không được dùng thêm các thuốc khác cùng dược chất có chứa trong chế phẩm hỗn hợp.

Liều lượng được tính theo abacavir base.

Người lớn: Điều trị nhiễm HIV: Liều thường dùng là 600 mg, dùng một lần mỗi ngày, hoặc 300 mg/lần, hai lần mỗi ngày.

Dạng kết hợp 2 thuốc: 1 viên mỗi ngày (abacavir 600 mg và lamivudin 300 mg).

Dạng kết hợp 3 thuốc: 1 viên/lần (abacavir 300 mg, lamivudin 150 mg và zidovudin 300mg), 2 lần mỗi ngày.

Dự phòng sau khi phơi nhiễm (không phải do nghề nghiệp): 600 mg abacavir một lần mỗi ngày, hoặc 300 mg abacavir/lần, hai lần mỗi ngày, kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus khác.

Trẻ em (điều trị nhiễm HIV): Trẻ trên 3 tháng tuổi đến 12 tuổi là 8 mg/kg/lần, 2 lần mỗi ngày cách nhau 12 giờ, tối đa là 600 mg/ngày.

Với trẻ cân nặng ≥ 14 kg – 21 kg: Có thể dùng dạng viên nén, mỗi lần uống 150 mg (nửa viên 300 mg), 2 lần mỗi ngày.

Với trẻ cân nặng > 21 kg – dưới 30 kg: Uống 150 mg (nửa viên 300 mg) vào buổi sáng và 300 mg (1 viên) vào buổi tối.

Với trẻ cân nặng ≥ 30 kg: Uống 300 mg/lần, 2 lần mỗi ngày.

Trẻ > 16 tuổi có thể dùng liều như người lớn.

Bệnh nhân suy thận: Không cần phải điều chỉnh liều cho trường hợp suy thận nhẹ. Không nên dùng cho các trường hợp suy thận giai đoạn cuối, Clcr< 50 ml/phút.

Tương tác thuốc

Với các thuốc bị chuyển hóa bởi hệ men gan: Do các enzym cytochrom P450 gây chuyển hóa abacavir không đáng kể, nên ít có tương tác với các thuốc chuyển hóa bởi hệ men này.

Với alcohol (rượu): Không có tương tác lâm sàng giữa rượu và abacavir, nhưng rượu làm chậm thải trừ abacavir và do đó làm tăng nồng độ thuốc trong máu. Không thấy có phản ứng kiểu disulfiram.

Với các thuốc kháng virus: Tác dụng kháng virus HIV-1 in vitro, abacavir có tác dụng cộng hoặc hiệp đồng với các thuốc ức chế integrase và protease của HIV (như raltegravir, amprenavir, nelfinavir, tipranavir); Tác dụng cộng hoặc hiệp đồng với các thuốc ức chế phiên mã ngược không thuộc nhóm nucleosid (efavirenz, nevirapin) cũng như với các thuốc ức chế phiên mã ngược nucleosid và nucleotid (didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir và zidovudin).

Với methadon: Khi dùng đồng thời, abacavir làm tăng tốc độ thanh thải của methadon nhưng dược động học của abacavir không bị ảnh hưởng. Theo dõi bệnh nhân, có thể điều chỉnh liều methadon ở một số bệnh nhân nếu cần.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ phòng, không quá 30 độ C, tránh ẩm.

Lọ đã mở không được để quá 2 tháng.

Có thể bảo quản thuốc nước trong tủ lạnh nhưng không được làm đóng băng.

Quá liều và xử trí

Chưa có thông báo về triệu chứng ngộ độc do quá liều. Không có thuốc giải độc đặc hiệu, nên điều trị chủ yếu theo triệu chứng, nếu có. Chưa biết thuốc có thể thải loại bằng thẩm tách màng bụng hay lọc máu không.

Tên thương mại

Ziagen.