Thuốc Beatil: thuốc phối hợp ức chế men chuyển và chẹn kênh calci

Thành phần

Beatil 4mg/5mg Mỗi viên: Perindopril tert-butylamin 4mg, amlodipin 5mg.

Beatil 8mg/5mg Mỗi viên: Perindopril tert-butylamin 8mg, amlodipin 5mg.

Beatil 4mg/10mg Mỗi viên: Perindopril tert-butylamin 4mg, amlodipin 10mg.

Beatil 8mg/10mg Mỗi viên: Perindopril tert-butylamin 8mg, amlodipin 10mg.

Dược lực học

Phân nhóm điều trị: thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh calci.

Mã ATC: C09BB04

Perindopril

Perindopril là thuốc ức chế enzym (men chuyển angiotensin: ACE) xúc tác cho phản ứng chuyển angiotensin I thành angiotensin II. Men chuyển, hoặc kinase, là một exopeptidase cho phép chuyển angiotensin I thành angiotensin II (một chất gây co mạch) cũng như giáng hóa các bradykinin giãn mạch thành heptapeptid không có hoạt tính. Ức chế men chuyển angiotensin dẫn đến làm giảm angiotensin II trong huyết tương, kết quả là gây tăng hoạt tính của rennin trong huyết tương (bằng cách ức chế cơ chế điều hòa ngược âm tính của sự giải phóng rennin) và giảm tiết aldosteron. Vì các ACE bất hoạt bradykinin nên việc ức chế ACE làm tăng hoạt tính của hệ kallikrein-kinin tại chỗ và trong hệ tuần hoàn (vì vậy hoạt hóa hệ thống prostaglandin). Cơ chế này có thể đóng góp vào tác dụng hạ huyết áp của các thuốc ức chế men chuyển và phần nào chịu trách nhiệm về một số tác dụng phụ của thuốc (ví dụ: ho).

Perindopril tác động thông qua dạng chuyển hóa có hoạt tính của nó là perindoprilat. Các chất chuyển hóa khác không thể hiện hoạt tính ức chế men chuyển trên in vitro.

Tăng huyết áp

Perindopril tác dụng trên tất cả các mức độ tăng huyết áp: nhẹ, trung bình, nặng; thuốc làm giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương ở cả tư thế nằm và tư thế đứng.

Perindopril làm giảm sức cản mạch ngoại vi, dẫn đến giảm huyết áp. Kết quả là làm tăng lưu lượng máu ngoại vi, và không ảnh hưởng đến nhịp tim.

Tăng lưu lượng máu qua thận, trong khi mức lọc cầu thận không đổi.

Tác dụng hạ huyết áp đạt tối đa trong vòng 4-6 giờ sau khi dùng liều đơn và duy trì ít nhất 24 giờ: tác dụng đáy đạt khoảng 87-100% tác dụng đỉnh.

Tác dụng giảm huyết áp xuất hiện sớm. Ở bệnh nhân có đáp ứng, huyết áp được đưa về mức bình thường trong vòng 1 tháng điều trị và duy trì ở mức ổn định không gặp hiện tượng quen thuốc nhanh.

Ngừng điều trị không gây hiệu ứng dội.

Perindopril làm giảm phì đại thất trái.

Perindopril đã được chứng minh có tác dụng giãn mạch máu người. Thuốc cải thiện tính đàn hồi động mạch lớn và giảm tỉ lệ của lớp áo giữa của thành mạch và lòng mạch ở các tiểu động mạch.

Điều trị bổ trợ với một thuốc lợi tiểu thiazid tạo ra tác dụng hiệp đồng kiểu cộng thêm. Kết hợp thuốc ức chế men chuyển và thiazid cũng làm giảm nguy cơ hạ kali máu do thuốc lợi tiểu.

Bệnh nhân có bệnh động mạch vành ổn định

Nghiên cứu EUROPA là nghiên cứu lâm sàng quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược (placebo) kéo dài 4 năm.

12.218 bệnh nhân trên 18 tuổi được dùng ngẫu nhiên 8 mg perindopril tert-butylamin (n=6.110) hoặc giả dược (n=6.108).

Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu có bằng chứng về bệnh động mạch vành nhưng không có bằng chứng về dấu hiệu lâm sàng của suy tim. 90% bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim và/hoặc có tái thông mạch vành. Hầu hết bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu theo điều trị quy ước bao gồm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc hạ mỡ máu và thuốc chẹn beta.

Tiêu chí chính để đánh giá hiệu quả là một tiêu chí kết hợp bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và/hoặc ngưng tim được hồi sức thành công. Điều trị với 8 mg perindopril tert-butylamin (tương đương 10 mg perindopril arginin) một lần mỗi ngày đã làm giảm có ý nghĩa tiêu chí chính với mức giảm tuyệt đối 1,9% (giảm nguy cơ tương đối là 20%, khoảng tin cậy 95%: [9,4; 28,6]; p<0,001).

Ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim và/hoặc tái thông mạch máu, thuốc làm giảm nguy cơ gặp tiêu chí chính so với placebo, với mức giảm tuyệt đối 2,2% tương ứng với mức giảm nguy cơ tương đối là 22,4% (khoảng tin cậy 95%: [12,0; 31,6]; p<0,001).

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng liên quan đến phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron

Hai thử nghiệm lâm sàng lớn được thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) và VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] đã đánh giá phác đồ phối hợp một thuốc ức chế men chuyển với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin II. ONTARGET là nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, hoặc đái tháo đường tuýp 2 có bằng chứng tổn thương cơ quan đích. VA NEPHRON-D là nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận do đái tháo đường. Hai nghiên cứu này cho thấy không có sự cải thiện đáng kể đối với kết cục thận và/hoặc tim mạch cũng như tỷ lệ tử vong, trong khi lại ghi nhận tăng nguy cơ tăng kali máu, tổn thương thận cấp và/hoặc tụt huyết áp khi so với phác đồ đơn trị.

Do tính tương tự về đặc tính dược lực học, những kết quả này cũng tương tự với các thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II khác.

Do đó, không nên sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên các bệnh nhân mắc bệnh thận do đái tháo đường.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) là nghiên cứu được thiết kế để đánh giá lợi ích của việc thêm aliskiren vào phác đồ điều trị chuẩn gồm một thuốc ức chế men chuyển hoặc một thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên các bệnh nhân mắc đái tháo đường typ-2 và bệnh thận mạn, bệnh tim mạch hoặc cả hai. Nghiên cứu này đã kết thúc sớm do tăng nguy cơ gặp kết cục bất lợi. Đột quỵ và tử vong do nguyên nhân tim mạch thường gặp hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm placebo và các biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng đáng chú ý (tăng kali máu, tụt huyết áp và suy giảm chức năng thận) cũng được báo cáo với tần suất cao hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm giả dược.

Quần thể bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả của perindopril ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

Trong một nghiên cứu lâm sàng mở, không có đối chứng trên 62 trẻ em và thiếu niên tăng huyết áp từ 2-15 tuổi với mức lọc cầu thận >30mL/phút/1,73m2, các bệnh nhân dùng perindopril với liều trung bình 0,07 mg/kg. Mức liều này được điều chỉnh theo bệnh cảnh và đáp ứng hạ huyết áp của từng bệnh nhân tới liều tối đa 0,135 mg/kg/ngày.

59 bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn nghiên cứu kéo dài ba tháng và 36 bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn nghiên cứu mở rộng kéo dài ít nhất 24 tháng sau đó (thời gian nghiên cứu trung bình là 44 tháng).

Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương duy trì ổn định từ thời điểm đánh giá ban đầu đến lần đánh giá cuối cùng trên các bệnh nhân đã sử dụng các thuốc điều trị tăng huyết áp trước đó và giảm trên các bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Trên 75% trẻ em có huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương thấp hơn bách phân vị thứ 95 tại lần đánh giá cuối cùng.

Độ an toàn của thuốc trên bệnh nhi phù hợp với dữ liệu độ an toàn đã biết của perindopril.

Amlodipin

Amlodipin là một thuốc ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh calci chậm hoặc đối kháng ion calci) có tác dụng ức chế dòng ion calci đi vào cơ tim và cơ trơn mạch máu.

Cơ chế chống tăng huyết áp của amlodipin là do tác dụng làm giãn cơ trơn mạch máu trực tiếp.

Cơ chế chính xác liên quan đến tác dụng làm giảm đau thắt ngực của amlodipin chưa được xác định đầy đủ, tuy nhiên amlodipin làm giảm tình trạng thiếu máu cục bộ nhờ hai tác động sau đây:

Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại vi và do đó, làm giảm sức cản mạch ngoại vi toàn phần (hậu gánh) – yếu tố gây cản trở hoạt động của tim. Do nhịp tim vẫn duy trì ổn định, sự giảm tải này sẽ làm giảm sự tiêu thụ năng lượng và giảm nhu cầu oxy của cơ tim.

Cơ chế tác dụng của amlodipin có thể cũng liên quan đến giãn các động mạch vành chính và các tiểu động mạch vành, cả ở vùng bình thường và vùng thiếu máu cục bộ. Sự giãn mạch sẽ làm tăng cung cấp oxy cho cơ tim của các bệnh nhân bị co thắt động mạch vành (đau thắt ngực kiểu Prinzmental hoặc đau thắt ngực biến thể).

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, liều một lần mỗi ngày đã làm giảm huyết áp có ý nghĩa lâm sàng ở cả tư thế nằm và tư thế đứng trong suốt 24 giờ. Do khởi phát tác dụng chậm, amlodipin không gây tụt huyết áp cấp.

Trên bệnh nhân đau thắt ngực, liều một lần mỗi ngày làm tăng tổng thời gian gắng sức, trì hoãn sự khởi phát cơn đau thắt ngực và tăng khoảng thời gian cho đến khi khoảng ST chênh xuống 1mm, làm giảm tần suất cơn đau thắt ngực và giảm nhu cầu dùng glyceryl trinitrat.

Amlodipin không gây tác dụng bất lợi trên chuyển hóa hoặc những thay đổi lipid huyết tương và thích hợp dùng cho các bệnh nhân hen, đái tháo đường, bệnh gút.

Sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh mạch vành (CAD).

Hiệu quả của amlodipin trong việc ngăn chặn các biến cố lâm sàng ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành (CAD) đã được đánh giá trong một nghiên cứu độc lập, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo trên 1.997 bệnh nhân; nghiên cứu (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Trong số những bệnh nhân tham gia nghiên cứu này, 663 người được điều trị với amlodipin 5-10 mg, 673 bệnh nhân được điều trị với enalapril 10-20 mg, và 655 bệnh nhân được cho dùng placebo, thêm vào phác đồ chuẩn gồm các thuốc nhóm statin, thuốc chẹn bêta, thuốc lợi tiểu và aspirin, trong vòng 2 năm. Các kết quả được trình bày trong bảng 1. Kết quả cho thấy bệnh nhân được điều trị với amlodipin ít phải nhập viện do đau thắt ngực hơn và ít phải tái thông mạch máu hơn.

Sử dụng ở bệnh nhân suy tim

Các nghiên cứu huyết động và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dựa trên tiêu chí gắng sức ở bệnh nhân suy tim độ II-IV theo phân loại NYHA cho thấy amlodipin không làm nặng thêm tình trạng lâm sàng bằng cách đánh giá khả năng chịu đựng khi gắng sức (nghiệm pháp gắng sức), phân suất tống máu thất trái và triệu chứng học lâm sàng.

Một nghiên cứu đối chứng với giả dược (nghiên cứu PRAISE) được thiết kế để đánh giá tác dụng của amlodipin trên bệnh nhân suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA đang dùng digoxin, thuốc lợi tiểu và các thuốc ức chế men chuyển. Kết quả cho thấy amlodipin không làm tăng nguy cơ tử vong hoặc tiêu chí kết hợp giữa tử suất và bệnh suất ở bệnh nhân suy tim.

Trong một nghiên cứu tiến cứu dài hạn, có đối chứng giả dược (nghiên cứu PRAISE-2) với amlodipin trên bệnh nhân suy tim độ III và IV NYHA, không có triệu chứng lâm sàng hoặc dấu hiệu của bệnh thiếu máu cục bộ, đang sử dụng với liều ổn định các thuốc ức chế men chuyển, digitalis và thuốc lợi tiểu, amlodipin không ảnh hưởng tỉ lệ tử vong chung hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch. Trên cùng quần thể bệnh nhân này amlodipin có liên quan đến gia tăng các báo cáo về số ca phù phổi.

Thử nghiệm về điều trị dự phòng nhồi máu cơ tim (ALLHAT)

Nghiên cứu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá bệnh suất và tử suất được thực hiện để so sánh các phác đồ điều trị bằng thuốc mới hơn: amlodipin 2,5-10 mg/ngày (thuốc chẹn kênh calci) hoặc lisinopril 10-40 mg/ngày (ức chế men chuyển) được ưu tiên dùng trước, so sánh với thuốc lợi niệu thiazid là chlothalidon 12,5-25 mg/ngày cho các bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ tới trung bình.

Tổng cộng có 33.357 bệnh nhân tăng huyết áp độ tuổi ≥ 55 được chọn ngẫu nhiên và theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 4,9 năm. Những bệnh nhân này phải có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ về bệnh động mạch vành, bao gồm: tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trên 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu, hoặc có bệnh sử xơ vữa mạch vành (51,5%), đái tháo đường tuýp 2 (36,1%), HDL-Cholesterol < 35mg/dL (11,6%), phì đại thất trái được chẩn đoán bằng điện tâm đồ hoặc bằng siêu âm tim (20,9%), đang hút thuốc (21,9%).

Tiêu chí nghiên cứu chính là tiêu chí kết hợp bao gồm bệnh mạch vành dẫn đến tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Không có sự khác biệt đáng kể về tiêu chí chính giữa phác đồ amlodipin với phác đồ chlorthalidon; RR: 0,98 (khoảng tin cậy 95%: [0,90-1,07]; p=0,65). Trong các tiêu chí phụ, tỷ lệ suy tim (một tiêu chí thành phần của tiêu chí tim mạch kết hợp) ở nhóm dùng amlodipin cao hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng chlorthalidon (10,2% so với 7,7%, RR: 1,38 (khoảng tin cậy 95%: [1,25-1,52]; p<0,001). Tuy nhiên, không có khác biệt rõ rệt về tử vong do mọi nguyên nhân giữa phác đồ amlodipin và phác đồ chlorthalidon (RR: 0,96, khoảng tin cậy 95%: [0,89-1,02]; p=0,20).

Quần thể bệnh nhi

Trong một nghiên cứu có sự tham gia của 268 trẻ em và thiếu niên từ 6 đến 17 tuổi chủ yếu mắc tăng huyết áp thứ phát, so sánh amlodipin liều 2,5 mg và 5,0 mg với giả dược, đã cho thấy cả hai mức liều đều làm giảm huyết áp tâm thu đáng kể so với giả dược. Khác biệt giữa hai mức liều không có ý nghĩa thống kê.

Ảnh hưởng dài hạn của amlodipin đến tăng trưởng, dậy thì và sự phát triển cơ thể chưa được nghiên cứu. Hiệu quả dài hạn của amlodipin khi sử dụng trong thời niên thiếu để làm giảm bệnh suất và tử suất liên quan đến tim mạch khi đến tuổi trưởng thành chưa được thiết lập.

Dược động học

Tốc độ và mức độ hấp thu của perindopril và amlodipin trong chế phẩm phối hợp Beatil khác nhau không đáng kể so với tốc độ và mức độ hấp thu của perindopril và amlodipin từ các chế phẩm thuốc viên đơn thành phần.

Perindopril

Sau khi uống, perindopril nhanh chóng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ. Nửa đời trong huyết tương của perindopril là 1 giờ.

Perindopril là một tiền dược. 27% liều perindopril vào máu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính là perindoprilat. Ngoài perindoprilat, perindopril còn có 5 chất chuyển hóa khác không có hoạt tính. Nồng độ đỉnh huyết tương của perindoprilat đạt được trong vòng 3-4 giờ.

Thức ăn làm giảm chuyển hóa perindopril thành perindoprilat, do đó sinh khả dụng của thuốc giảm, perindopril tert-butylamin nên được uống một liều duy nhất mỗi ngày vào buổi sáng trước khi ăn.

Có mối tương quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ perindopril trong huyết tương.

Thể tích phân bố của perindoprilat không liên kết là Vd = 0,2 L/kg. Tỉ lệ gắn với protein huyết tương của perindoprilat vào khoảng 20%, chủ yếu gắn với men chuyển angiotensin, nhưng có phụ thuộc nồng độ thuốc. Perindoprilat được thải trừ trong nước tiểu, thời gian bán thải của phần không liên kết xấp xỉ 17 giờ, do đó thuốc đạt trạng thái ổn định trong vòng 4 ngày.

Sự thải trừ của perindoprilat giảm ở người cao tuổi và bệnh nhân suy tim hoặc suy thận (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”). Việc điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận phụ thuộc nhiều vào mức độ suy thận (độ thanh thải creatinin). Độ thanh thải của perindoprilat qua thẩm tách là 70mL/phút.

Động học perindopril thay đổi ở bệnh nhân xơ gan: hệ số thanh thải qua gan của perindopril giảm một nửa. Tuy nhiên, lượng perindoprilat hình thành không giảm, do đó không cần hiệu chỉnh liều (xem phần “Liều lượng và Cách dùng” và “Cảnh báo”).

Amlodipin

Sau khi dùng liều điều trị theo đường uống, amlodipin dễ dàng được hấp thu, đạt nồng độ đỉnh trong máu trong vòng 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối ước tính khoảng 64-80%. Thể tích phân bố xấp xỉ 21 L/kg. Thức ăn không làm giảm sinh khả dụng của amlodipin. Nghiên cứu in vitro cho thấy 97,5% amlodipin tuần hoàn gắn với protein huyết tương.

Thời gian bán thải của amlodipin khoảng 35-50 giờ và phù hợp với liều 1 lần 1 ngày. Amlodipin được chuyển hóa phần lớn ở gan thành chất chuyển hóa không hoạt tính. Khoảng 60% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, trong đó 10% dưới dạng không đổi.

Sử dụng ở người cao tuổi

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh huyết tương của amlodipin ở người cao tuổi là tương tự so với người trẻ. Hệ số thanh thải của amlodipin có xu hướng giảm, dẫn tới tăng diện tích dưới đường cong hấp thu theo thời gian (AUC) và tăng thời gian bán thải ở người cao tuổi. Sự tăng AUC và thời gian bán thải ở những bệnh nhân suy tim sung huyết là phù hợp với nhóm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu.

Sử dụng ở bệnh nhân suy gan

Dữ liệu lâm sàng cho việc sử dụng amlodipin trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Những bệnh nhân suy gan có độ thanh thải amlodipin giảm dẫn đến thời gian bán thải kéo dài và tăng AUC xấp xỉ 40-60%.

Quần thể bệnh nhi

Một nghiên cứu dược động học quần thể đã được thực hiện trên 74 bệnh tăng huyết áp là trẻ em và thiếu niên từ 1 đến 17 tuổi (trong đó có 34 bệnh nhân từ 6 đến 12 tuổi và 28 bệnh nhân từ 13 đến 17 tuổi) sử dụng amlodipin với mức liều từ 1,25-20 mg, dùng một lần hoặc hai lần mỗi ngày. Trên trẻ em từ 6 đến 12 tuổi và thiếu niên từ 13 đến 17 tuổi, độ thanh thải đường uống (Cl/F) ở trẻ nam lần lượt là 22,5 và 27,4 L/giờ và ở trẻ nữ là 16,4 và 21,3 L/giờ. Đã ghi nhận sự dao động lớn giữa các cá thể về mức độ phơi nhiễm. Dữ liệu về sử dụng thuốc trên trẻ em dưới 6 tuổi còn hạn chế.

Chỉ định và công dụng

Beatil được chỉ định như liệu pháp thay thế trong điều trị tăng huyết áp vô căn và/hoặc bệnh mạch vành ổn định, ở những bệnh nhân đã được kiểm soát đồng thời bằng perindopril và amlodipin với mức liều tương đương.

Liều lượng và cách dùng

Liều dùng

Uống 1 viên/ngày.

Các chế phẩm phối hợp với liều cố định không thích hợp cho điều trị khởi đầu.

Nếu cần phải thay đổi liều dùng, cần chỉnh liều của từng thành phần riêng rẽ bằng cách sử dụng các chế phẩm đơn thành phần.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận và người cao tuổi

Sự thải trừ của perindopril giảm ở người già và bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Do đó cần theo dõi thường xuyên mức creatinin và kali.

Beatil có thể được dùng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin Clcr ≥ 60mL/phút, không thích hợp với bệnh nhân có Clcr < 60mL/phút. Với những bệnh nhân này, cần hiệu chỉnh liều của từng thành phần riêng rẽ bằng các chế phẩm đơn thành phần.

Sự thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không liên quan đến mức độ suy thận. Amlodipin không thể thẩm tách.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Mức liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan chưa được thiết lập. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng BEATIL trên những bệnh nhân này.

Quần thể bệnh nhi

Thuốc không nên sử dụng cho trẻ nhỏ và thiếu niên vì hiệu quả và khả năng dung nạp của perindopril khi dùng đơn độc hoặc dùng phối hợp với amlodipin chưa được thiết lập trên các đối tượng này.

Cách dùng

Dùng đường uống. Nên uống thuốc vào buổi sáng và trước bữa ăn.

Cảnh báo

Tất cả các thận trọng liên quan đến mỗi thành phần, như liệt kê dưới đây, cũng được áp dụng với chế phẩm phối hợp cố định liều Beatil.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời BEATIL với lithi, thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc chế phẩm bổ sung kali, hoặc dantrolen (xem phần “Tương tác”).

Liên quan đến perindopril

Bệnh mạch vành ổn định

Nếu xuất hiện cơn một giai đoạn đau thắt ngực không ổn định (nghiêm trọng hoặc không) ở tháng đầu tiên sử dụng perindopril, cần phải đánh giá cẩn thận lợi ích và nguy cơ trước khi tiếp tục điều trị.

Tụt huyết áp

Các thuốc ức chế men chuyển có thể gây tụt huyết áp. Hiếm gặp tụt huyết áp có triệu chứng ở bệnh nhân tăng huyết áp không biến chứng và thường xuất hiện ở bệnh nhân suy giảm thể tích dịch như đang dùng thuốc lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, thẩm tách, tiêu chảy, nôn, hoặc những người có tăng huyết áp phụ thuộc renin nặng (xem phần “Tương tác” và “Tác dụng ngoại ý”). Đã ghi nhận tụt huyết áp có triệu chứng trên các bệnh nhân suy tim có triệu chứng, kèm hoặc không kèm suy giảm chức năng thận. Biến cố này thường xảy ra trên các bệnh nhân mắc suy tim mức độ nặng hơn với các biểu hiện như hạ natri máu, suy chức năng thận hoặc phải sử dụng thuốc lợi tiểu quai liều cao. Ở các bệnh nhân bị tăng nguy cơ tụt huyết áp triệu chứng, cần phải kiểm soát chặt việc khởi đầu điều trị và khi chỉnh liều.

Cần phải cân nhắc tương tự đối với các bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh mạch máu não bởi vì hạ huyết áp quá mức trên các bệnh nhân này có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc cơn tai biến mạch máu não.

Nếu tụt huyết áp xảy ra, đặt bệnh nhân nằm ngửa, nếu cần, có thể truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%). Nếu có phản ứng tụt huyết áp thoáng qua thì không chống chỉ định những liều tiếp theo, có thể cho dùng thuốc bình thường khi huyết áp tăng trở lại sau khi đã bù dịch.

Trên một số bệnh nhân suy tim sung huyết có huyết áp bình thường hoặc thấp, perindoril có thể làm cho huyết áp giảm thêm.

Tác dụng này đã được dự đoán từ trước và thường không phải là lý do dẫn đến việc phải ngừng điều trị. Nếu tụt huyết áp có triệu chứng, có thể cần giảm liều hoặc ngừng sử dụng perindopril.

Hẹp động mạch chủ và van hai lá/ bệnh cơ tim phì đại

Tương tự như các thuốc ức chế men chuyển khác, perindopril nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị hẹp van hai lá và tắc nghẽn dòng máu ra từ thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Suy giảm chức năng thận

Trường hợp suy thận (độ thanh thải creatinin < 60mL/phút), cần hiệu chỉnh liều khởi đầu của perindopril theo độ thanh thải creatinin của bệnh nhân (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”) và liều sau đó cần được hiệu chỉnh theo đáp ứng điều trị. Cần định kỳ giám sát nồng độ kali và creatinin máu cho những bệnh nhân này (xem phần “Tác dụng ngoại ý”).

Trên các bệnh nhân suy tim có triệu chứng, tụt huyết áp sau khi bắt đầu dùng thuốc ức chế men chuyển có thể gây suy giảm thêm chức năng thận. Suy thận cấp, thường có khả năng hồi phục, đã được báo cáo trong trường hợp này.

Trên một số bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận khi chỉ có một thận chức năng được điều trị với các thuốc ức chế men chuyển, đã ghi nhận tăng ure máu và creatinin huyết thanh, thường có hồi phục sau khi ngừng thuốc. Điều này đặc biệt hay gặp trên các bệnh nhân suy thận. Nếu bệnh nhân mắc đồng thời tăng áp lực mạch thận, nguy cơ suy thận và tụt huyết áp nghiêm trọng cũng tăng lên. Trên những bệnh nhân này, cần bắt đầu sử dụng thuốc với liều thấp và chỉnh liều một cách thận trọng dưới sự giám sát y tế chặt chẽ. Do sử dụng thuốc lợi tiểu là một yếu tố nguy cơ góp phần cho tình trạng nêu trên, cần ngừng thuốc lợi tiểu và giám sát chức năng thận trong những tuần đầu điều trị với perindopril. Một số bệnh nhân tăng huyết áp mà không có dấu hiệu rõ ràng đang mắc bệnh mạch thận đã xuất hiện tăng ure máu và creatinin huyết thanh, thường nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi sử dụng perindopril đồng thời với thuốc lợi tiểu. Biến cố này thường gặp hơn trên bệnh nhân suy thận. Có thể cần giảm liều và/hoặc ngừng thuốc lợi tiểu và/hoặc perindopril.

Bệnh nhân thẩm phân máu

Đã có báo cáo về các phản ứng phản vệ trên các bệnh nhân được thẩm tách bằng màng lọc thông lượng cao và sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển. Trên các bệnh nhân này, cần cân nhắc sử dụng loại màng thẩm tách khác hoặc nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác.

Ghép thận

Chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng perindopril trên các bệnh nhân mới được ghép thận.

Quá mẫn cảm/phù mạch

Phù mạch ở mặt, tứ chi, môi, niêm mạc, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế men chuyển, bao gồm cả perindopril.

Biến cố này có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị. Trong những trường hợp này nên ngừng sử dụng Beatil, bắt đầu các biện pháp kiểm soát thích hợp cho đến khi các triệu chứng được kiểm soát hoàn toàn. Trong các trường hợp phù mạch chỉ giới hạn trên mặt và môi, các triệu chứng thường tự thoái lui mà không cần điều trị, mặc dù vậy thuốc kháng histamin cũng hữu ích trong việc làm giảm triệu chứng.

Phù mạch liên quan đến phù nề thanh quản có thể gây tử vong. Nếu phù mạch xuất hiện tại lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản, có nguy cơ tắc nghẽn đường thở thì cần được điều trị cấp cứu ngay. Biện pháp điều trị có thể bao gồm sử dụng adrenalin và/hoặc duy trì thông khí. Bệnh nhân cần được giám sát y tế chặt chẽ đến khi các triệu chứng được thoái lui hoàn toàn và duy trì ổn định.

Những bệnh nhân có tiền sử phù mạch không liên quan đến các thuốc ức chế men chuyển có thể tăng nguy cơ phù mạch khi dùng thuốc ức chế men chuyển.

Phù mạch đường ruột đã được báo cáo hiếm gặp trên bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế men chuyển. Những bệnh nhân này có biểu hiện đau bụng (kèm hoặc không kèm buồn nôn, hay nôn); trong một số trường hợp trước đó không có biểu hiện phù mặt và nồng độ esterase C-1 ở mức bình thường. Phù mạch được chẩn đoán bằng chụp CT scan bụng, siêu âm hoặc phẫu thuật và các triệu chứng thường thoái lui sau khi ngừng thuốc ức chế men chuyển. Cần chẩn đoán phân biệt phù mạch tại ruột trên các bệnh nhân có biểu hiện đau bụng khi đang dùng thuốc ức chế men chuyển.

Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế đích cơ học của rapamycin (mTOR inhibitors, ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus) có thể tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ: sưng đường thở hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp) (xem phần “Tương tác”).

Phản ứng phản vệ trong quá trình gạn tách lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL)

Hiếm gặp; các phản ứng dạng phản vệ đe dọa tính mạng trên những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển đã xảy ra trong khi tách loại lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) bằng dextran sulphat. Có thể tránh phản ứng này bằng cách tạm ngừng thuốc ức chế men chuyển trước mỗi đợt tách loại LDL.

Phản ứng phản vệ trong giải mẫn cảm

Các bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển trong khi đang điều trị chống mẫn cảm (ví dụ, nọc độc của côn trùng cánh màng) đã gặp các phản ứng dạng phản vệ. Có thể tránh được các phản ứng như vậy bằng cách tạm ngừng sử dụng thuốc ức chế men chuyển trên những bệnh nhân này, tuy nhiên các phản ứng này có thể xuất hiện trở lại khi vô ý lặp lại tình huống trên.

Suy gan

Hiếm gặp; các thuốc ức chế men chuyển có liên quan đến một hội chứng với biểu hiện ban đầu là vàng da ứ mật, sau đó tiến triển thành hoại tử gan kịch phát và đôi khi dẫn đến tử vong. Cơ chế của hội chứng này chưa được hiểu rõ. Những bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển gặp triệu chứng vàng da hoặc tăng đáng kể men gan nên ngừng thuốc và có biện pháp giám sát y tế thích hợp (xem phần “Tác dụng ngoại ý”).

Giảm bạch cầu trung tính/ Mất bạch cầu hạt/ Giảm tiểu cầu/ Thiếu máu

Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng các thuốc ức chế men chuyển. Giảm bạch cầu trung tính hiếm khi xuất hiện trên các bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố nguy cơ kèm theo. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng perindopril trên các bệnh nhân mắc bệnh lý mạch máu collagen, đang sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch, đang điều trị với allopurinol hoặc procainamid, hoặc kết hợp các yếu tố nguy cơ kể trên, đặc biệt khi bệnh nhân đang bị suy giảm chức năng thận. Nhiễm khuẩn nặng, đôi khi không đáp ứng với phác đồ kháng sinh tích cực, đã xuất hiện trên một số bệnh nhân. Nếu perindopril được sử dụng trên các bệnh nhân này, cần định kì kiểm tra công thức bạch cầu và hướng dẫn bệnh nhân báo cáo khi phát hiện bất kì dấu hiệu nhiễm trùng nào (như sốt, đau họng).

Chủng tộc

Các thuốc ức chế men chuyển gây phù mạch ở nhóm bệnh nhân da đen với tỷ lệ cao hơn so với các  nhóm bệnh nhân khác.

Tương tự các thuốc ức chế men chuyển khác, tác dụng hạ huyết áp của perindopril trên nhóm bệnh nhân da đen có thể kém hơn so với các nhóm bệnh nhân khác, có thể do nhóm bệnh nhân da đen có tỷ lệ cao hơn bị tăng huyết áp với hoạt tính renin thấp.

Ho

Ho khan được báo cáo khi sử dụng các thuốc ức chế men chuyển. Đặc điểm của ho trong những trường hợp này là không có đờm, dai dẳng và tự thoái lui sau khi ngừng thuốc. Ho gây ra bởi thuốc ức chế men chuyển cần được lưu ý khi chẩn đoán phân biệt ho.

Phẫu thuật/ Gây mê

Trên các bệnh nhân trải qua đại phẫu hoặc trong khi gây mê với các thuốc gây mê có thể gây hạ huyết áp, BEATIL có thể ức chế sự hình thành angiotensin II thứ phát sau phản xạ tăng giải phóng renin bù. Cần ngưng điều trị trước khi phẫu thuật một ngày. Nếu xuất hiện tụt huyết áp và được coi là do cơ chế nêu trên, có thể xử trí bằng cách bằng cách bổ sung thể tích dịch cơ thể.

Tăng kali máu

Tăng kali huyết thanh đã được ghi nhận trong một số bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế men chuyển, bao gồm perindopril. Các yếu tố nguy cơ thúc đẩy tăng kali máu bao gồm suy giảm chức năng thận, tuổi tác (>70 tuổi), đái tháo đường, các biến cố xảy ra đồng thời, nhất là tình trạng mất nước, bệnh tim mất bù cấp tính, nhiễm acid chuyển hóa, sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid), các chế phẩm bổ sung kali hoặc các thế phẩm muối chứa kali; hoặc những bệnh nhân dùng các loại thuốc khác có nguy cơ tăng kali huyết (như heparin). Việc sử dụng các chế phẩm bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, hoặc các thế phẩm muối chứa kali có thể dẫn đến tăng đáng kể kali huyết thanh đặc biệt là ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tăng kali máu gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đôi khi tử vong. Nếu phải sử dụng đồng thời perindopril với bất kỳ thuốc hoặc chế phẩm nào đề cập ở trên, cần sử dụng thận trọng và giám sát nồng độ kali huyết thanh.

Bệnh nhân đái tháo đường

Bệnh nhân đái tháo đường được điều trị với các thuốc chống đái tháo đường dạng uống hoặc insulin, nên kiểm soát đường huyết chặt chẽ trong tháng đầu điều trị với thuốc ức chế men chuyển.

Lithi

Nhìn chung, không khuyến cáo sử dụng đồng thời lithi và perindopril.

Thuốc giữ kali, chế phẩm bổ sung kali và thế phẩm muối chứa kali

Nhìn chung, không khuyến cáo sử dụng đồng thời perindopril với thuốc gây giữ kali, chế phẩm bổ sung kali và thế phẩm muối chứa kali.

Phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (hệ RAA)

Có bằng chứng cho thấy sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ tụt huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Do đó, không khuyến cáo sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren để phong bế kép hệ RAA (xem phần “Tương tác” và “Dược lực học”).

Nếu thấy thật cần thiết phải điều trị bằng cách phong bế kép hệ RAA, quá trình điều trị cần được giám sát bởi bác sĩ và theo dõi chặt chẽ huyết áp, chức năng thận và điện giải đồ của bệnh nhân. Không nên sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên các bệnh nhân mắc bệnh thận do đái tháo đường.

Liên quan đến amlodipin

Độ an toàn và hiệu quả của amlodipin trong điều trị cơn tăng huyết áp chưa được thiết lập.

Bệnh nhân suy tim

Cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy tim.

Trong một nghiên cứu dài hạn, đối chứng giả dược (nghiên cứu PRAISE-2) trên bệnh nhân suy tim độ III-IV NYHA tỷ lệ phù phổi được báo cáo cao hơn ở nhóm điều trị với amlodipin so với nhóm dùng giả dược (xem phần “Dược lực học”). Các thuốc chẹn kênh calci, bao gồm cả amlodipin, cần được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân suy tim sung huyết do các thuốc này có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong trong tương lai.

Suy gan

Thời gian bán thải của amlodipin kéo dài và diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) cao hơn ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan; chưa có các khuyến cáo về liều dùng cho đối tượng bệnh nhân này. Do đó, cần khởi đầu amlodipin với liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo và cần thận trọng cả khi bắt đầu sử dụng thuốc và khi tăng liều. Cần chỉnh liều từ từ và giám sát chặt chẽ trên bệnh nhân suy gan nặng.

Người cao tuổi

Cần thận trọng khi tăng liều trên bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận

Có thể sử dụng amlodipin trên đối tượng này ở liều thông thường. Thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không tương quan với mức độ suy thận. Amlodipin không thẩm tách được.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng của Beatil trên khả năng lái xe và vận hành máy. Nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy vì đôi khi xuất hiện hạ huyết áp, đau đầu, buồn nôn, chóng mặt hoặc mệt mỏi.

Quá liều

Chưa có thông tin về quá liều Beatil ở người.

Liên quan đến perindopril

Với perindopril, các thông tin cho việc quá liều trên người còn hạn chế. Các triệu chứng liên quan do việc quá liều các thuốc ức chế men chuyển có thể bao gồm tụt huyết áp, sốc tuần hoàn, rối loạn điện giải, suy thận, thở gấp, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, nhịp tim chậm, chóng mặt, lo lắng và ho.

Điều trị khuyến cáo trong trường hợp quá liều là truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%). Nếu tụt huyết áp, đặt bệnh nhân ở tư thế sốc. Cũng có thể xem xét việc truyền angiotensin II và/hoặc tiêm tĩnh mạch catecholamin. Có thể loại periondopril khỏi tuần hoàn hệ thống bằng thẩm tách máu. Liệu pháp dùng máy tạo nhịp tim được chỉ định trong chậm nhịp tim kháng trị. Cần liên tục kiểm soát các dấu hiệu sinh tồn, nồng độ điện giải và creatinin huyết thanh.

Liên quan đến amlodipin

Kinh nghiệm về quá liều do cố ý trên người còn hạn chế.

Triệu chứng

Dữ liệu hiện có gợi ý rằng việc quá liều một lượng lớn amlodipin có thể dẫn đến giãn mạch ngoại vi quá mức và có thể gây tim nhanh phản xạ. Đã có báo cáo về tình trạng tụt huyết áp toàn thân đáng kể và kéo dài bao gồm cả sốc và tử vong.

Điều trị

Tụt huyết áp có ý nghĩa lâm sàng do quá liều amlodipin cần biện pháp trợ tim mạch tích cực, bao gồm giám sát thường xuyên chức năng tim và hô hấp, nâng cao các chi, chú ý đến thể tích dịch tuần hoàn và nước tiểu. Thuốc co mạch có thể hữu ích trong việc phục hồi trương lực mạch máu và huyết áp, với điều kiện là không có chống chỉ định. Tiêm tĩnh mạch calci gluconat có thể có lợi trong việc trong việc đảo ngược tác dụng phong bế kênh calci. Trong một số trường hợp có thể súc rửa dạ dày. Ở người tình nguyện khỏe mạnh việc sử dụng than hoạt 2 giờ sau khi uống 10 mg amlodipin đã làm giảm mức độ hấp thu amlodipin.

Vì amlodipin gắn kết mạnh với protein huyết tương, lọc máu thường không đem lại lợi ích.

Chống chỉ định

Tất cả các chống chỉ định liên quan đến mỗi thành phần, như liệt kê dưới đây, cũng được áp dụng với chế phẩm phối hợp Beatil.

Quá mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc,

Quá mẫn cảm với peridopril hoặc bất kỳ các thuốc ức chế men chuyển nào khác,

Tiền sử phù mạch liên quan đến điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển trước đây,

Phù mạch do di truyền hoặc tự phát;

Phụ nữ có thai ở ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ;

Dùng đồng thời Beatil với các thuốc chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hay bệnh nhân suy thận (mức lọc cầu thận < 60mL/phút/1,73m2).

Hạ huyết áp nghiêm trọng;

Quá mẫn với amlodipin hoặc bất kỳ thuốc nào thuộc nhóm dihydropyridin,

Sốc, bao gồm sốc tim,

Tắc nghẽn dòng máu ra từ tâm thất trái (ví dụ: hẹp động mạch chủ ở mức độ nặng),

Suy tim có huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Dưới đây là những ảnh hưởng của từng đơn thành phần chứa trong chế phẩm phối hợp này lên thai kỳ và thời kỳ cho con bú.

Thời kỳ mang thai

Không khuyến cáo sử dụng Beatil trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Nếu dự định mang thai hoặc biết chắc đang mang thai, cần chuyển sang liệu pháp điều trị thay thế ngay khi có thể.

Chống chỉ định Beatil trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.

Liên quan đến perindopril

Không khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.

Bằng chứng dịch tễ liên quan đến nguy cơ quái thai sau khi phơi nhiễm với thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng đầu thai kỳ vẫn chưa được kết luận; tuy nhiên không loại trừ khả năng thuốc làm tăng nhẹ nguy cơ này. Trừ trường hợp bắt buộc phải tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển, các bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên chuyển sang liệu pháp thay thế khác đã được chứng minh là an toàn trong thai kỳ. Phụ nữ đã được chẩn đoán có thai, cần ngừng ngay việc sử dụng các thuốc ức chế men chuyển và điều trị thay thế bằng liệu pháp khác.

Phơi nhiễm với thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ đã được biết là gây độc tính với bào thai người (giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm phát triển xương sọ) và độc tính ở trẻ sơ sinh (suy thận, huyết áp thấp, tăng kali máu).

Trong trường hợp có phơi nhiễm thuốc ức chế men chuyển ở 3 tháng giữa thai kỳ trở đi, khuyến cáo siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.

Trẻ nhỏ có mẹ đã dùng thuốc ức chế men chuyển cần được theo dõi chặt về nguy cơ tụt huyết áp.

Liên quan đến amlodipin

Độ an toàn của amlodipin trong thai kỳ người vẫn chưa được thiết lập.

Trong các nghiên cứu trên động vật, đã quan sát thấy độc tính trên sinh sản ở liều cao.

Sử dụng trong thời kỳ mang thai chỉ được khuyến cáo khi không có liệu pháp thay thế nào an toàn hơn và khi tình trạng bệnh đem lại nguy cơ lớn hơn cho cả mẹ và thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Không khuyến cáo dùng Beatil trong thời kỳ cho con bú. Do đó cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng BEATIL sau khi đánh giá mức độ cần thiết của việc điều trị đối với người mẹ.

Liên quan đến perindopril

Do chưa có thông tin liên quan đến việc sử dụng perindopril trong thời kỳ cho con bú, không khuyến cáo sử dụng thuốc này và nên lựa chọn biện pháp thay thế an toàn hơn, đặc biệt khi đang cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non bú sữa mẹ.

Liên quan đến amlodipin

Chưa rõ amlodipin có được bài xuất vào sữa mẹ hay không.

Cần cân nhắc giữa việc tiếp tục hay ngừng cho con bú hoặc tiếp tục hay ngừng điều trị bằng amlodipin dựa trên lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ đối với trẻ và lợi ích của việc điều trị bằng amlodipin đối với người mẹ.

Khả năng sinh sản

Liên quan đến perindopril

Không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay sự thụ thai.

Liên quan đến amlodipin

Những thay đổi sinh hóa ở phần cực đầu tinh trùng đã được báo cáo trên một số bệnh nhân được điều trị với thuốc chẹn kênh calci. Chưa có đủ dữ liệu lâm sàng liên quan đến ảnh hưởng của amlodipin lên khả năng sinh sản. Trong một nghiên cứu trên chuột, các tác dụng bất lợi đã được tìm thấy trên khả năng sinh sản của chuột đực.

Tương tác

Liên quan đến perindopril

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron bằng cách sử dụng phối hợp các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan đến tăng tần suất xuất hiện các biến cố bất lợi như tụt huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) so với khi sử dụng đơn độc một thuốc tác động trên hệ RAA.

Racecadotril

Thuốc ức chế men chuyển (ví dụ: perindopril) được biết gây ra phù mạch. Nguy cơ này có thể tăng thêm khi sử dụng đồng thời với racecadotril (một thuốc chống tiêu chảy cấp).

Thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bệnh nhân sử dụng đồng thời với thuốc ức chế mTOR có thể tăng nguy cơ phù mạch.

Thuốc gây tăng kali máu

Một số thuốc hoặc nhóm trị liệu có thể làm gia tăng xuất hiện tình trạng tăng kali máu: aliskiren, các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), heparin, các thuốc ức chế miễn dịch như ciclosporin, tacrolimus, trimethoprim. Sự phối hợp các thuốc này làm tăng nguy cơ tăng kali máu.

Không khuyến cáo dùng đồng thời

Estramustine

Tăng nguy cơ gặp các tác động bất lợi như phù thần kinh mạch (phù mạch).

Thuốc lợi tiểu giữ kali (như triamteren, amilorid), các muối kali

Tăng kali máu (có thể dẫn đến tử vong), đặc biệt trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận (tác dụng tăng kali máu cộng thêm).

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời perindopril với các thuốc được đề cập trên đây. Nếu vẫn quyết định sử dụng đồng thời perindopril với các thuốc này, cần thận trọng và thường xuyên giám sát kali huyết thanh.

Lithi

Các trường hợp tăng nồng độ lithi huyết thanh và độc tính có phục hồi khi sử dụng đồng thời lithi với thuốc ức chế men chuyển đã được báo cáo. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời perindopril với lithi. Nếu việc kết hợp này thực sự cần thiết, nên kiểm soát nồng độ lithi huyết thanh cẩn thận.

Các trường hợp sử dụng đồng thời cần chăm sóc đặc biệt

Các thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, thuốc hạ đường huyết đường uống)

Các nghiên cứu dịch tễ học gợi ý rằng việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, thuốc hạ đường huyết dùng đường uống) có thể làm tăng tác dụng giảm đường huyết và có nguy cơ hạ đường huyết.

Hiện tượng này thường gặp hơn trong tuần đầu tiên điều trị kết hợp và trên bệnh nhân suy thận.

Baclofen

Tăng tác dụng hạ huyết áp. Cần theo dõi huyết áp và chỉnh liều thuốc điều trị tăng huyết áp nếu cần.

Các thuốc lợi tiểu không giữ kali

Bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu, đặc biệt những người đang bị suy giảm thể tích dịch cơ thể và/hoặc mất muối, có thể xảy ra phản ứng hạ huyết áp quá mức khi khởi phát điều trị với thuốc ức chế men chuyển. Có thể giảm thiểu nguy cơ tụt huyết áp bằng cách ngừng thuốc lợi tiểu, làm tăng thể tích dịch hoặc bổ sung muối trước khi bắt đầu điều trị bằng perindopril với liều thấp và tăng dần.

Trong tăng huyết áp động mạch, nếu trước đó điều trị bằng thuốc lợi tiểu mà gây giảm thể tích dịch hay bị mất muối, cần chọn lựa hoặc là phải ngừng thuốc lợi tiểu trước khi khởi đầu thuốc ức chế men chuyển, trong trường hợp này có thể sử dụng trở lại thuốc lợi tiểu không giữ kali sau đó, hoặc là phải khởi đầu thuốc ức chế men chuyển với liều thấp rồi sau đó tăng liều từ từ.

Trong suy tim sung huyết được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, cần khởi đầu thuốc ức chế men chuyển với liều rất thấp, có thể trước đó cũng cần giảm liều thuốc lợi tiểu không giữ kali.

Trong tất cả các trường hợp, chức năng thận (nồng độ creatinin) phải được theo dõi trong một vài tuần đầu điều trị với thuốc ức chế men chuyển.

Thuốc lợi tiểu giữ kali (eplerenon, spironolacton)

Với eplerenon hoặc spironolacton liều từ 12,5 mg đến 50 mg mỗi ngày và các thuốc ức chế men chuyển liều thấp:

Trong điều trị suy tim độ II-IV NYHA với phân suất tống máu < 40% và bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu quai trước đó, có thể xuất hiện nguy cơ tăng kali máu, có thể dẫn đến tử vong, đặc biệt trong trường hợp không tuân thủ các khuyến cáo kê đơn đối với sự kết hợp này.

Trước khi bắt đầu phối hợp thuốc, cần kiểm tra loại trừ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.

Khuyến cáo giám sát chặt nồng độ kali máu và creatinin máu trong tháng điều trị đầu tiên với tần suất một lần mỗi tuần và định kỳ hàng tháng sau đó.

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm aspirin với liều ≥ 3 g/ngày

Khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển với các thuốc chống viêm phi steroid (như acid acetylsalicylic với liều chống viêm, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và các thuốc NSAID không chọn lọc) hiệu quả điều trị tăng huyết áp có thể giảm. Dùng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và NSAID có thể dẫn đến tăng nguy cơ làm chức năng thận xấu đi bao gồm cả suy thận cấp và tăng kali huyết thanh, đặc biệt trên những bệnh nhân có giảm chức năng thận từ trước.

Cần thận trọng khi phối hợp hai nhóm thuốc kể trên, đặc biệt ở người cao tuổi. Bệnh nhân nên được bù nước và cần theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị bằng phác đồ phối hợp cũng như theo dõi định kỳ sau đó.

Các trường hợp sử dụng đồng thời cần chăm sóc

Thuốc chống tăng huyết áp và thuốc giãn mạch

Sử dụng đồng thời những thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của perindopril. Sử dụng đồng thời với nitroglycerin và các nitrat khác, hoặc các thuốc giãn mạch khác, có thể gây giảm thêm huyết áp.

Các thuốc nhóm gliptin (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Tăng nguy cơ phù mạch trên các bệnh nhân sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển do tác dụng ức chế dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) của các glyptin.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng/ Thuốc chống loạn thần/ Thuốc gây mê

Sử dụng đồng thời một số thuốc gây mê, thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc chống loạn thần với thuốc ức chế men chuyển có thể gây giảm thêm huyết áp.

Các thuốc cường giao cảm

Các thuốc cường giao cảm có thể làm giảm tác dụng điều trị tăng huyết áp của các thuốc ức chế men chuyển.

Vàng

Hiếm gặp phản ứng dạng nitrit (triệu chứng bao gồm đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn và tụt huyết áp) ở bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp chứa vàng qua đường tiêm (natri aurothiomalat) đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển như peridopril.

Liên quan đến amlodipin

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên amlodipin.

Các thuốc ức chế CYP3A4

Sử dụng đồng thời amlodipin với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (như thuốc ức chế protease, thuốc kháng nấm nhóm -azol, các thuốc giống macrolid như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể làm tăng đáng kể tiếp xúc với amlodipin dẫn đến tăng nguy cơ hạ huyết áp. Ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi dược động học này có thể rõ rệt hơn ở người già. Khuyến cáo theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và có thể cần phải điều chỉnh liều dùng.

Các thuốc cảm ứng CYP3A4

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng CYP3A4 lên amlodipin. Việc sử dụng đồng thời amlodipin với các thuốc cảm ứng CYP3A4 (như rifampicin, Hypericum perforatum – cỏ thánh John) có thể làm giảm nồng độ amlodipin huyết tương. Cần thận trong khi sử dụng amlodipin cùng với các thuốc cảm ứng CYP3A4.

Khuyến cáo không dùng amlodipin cùng với bưởi chùm hoặc nước ép bưởi chùm vì một số bệnh nhân có thể tăng sinh khả dụng dẫn đến tăng tác dụng hạ huyết áp.

Dantrolen (dạng dịch truyền)

Trên động vật, tử vong do rung tâm thất và trụy tim mạch đã được ghi nhận cùng với với tăng kali máu sau khi dùng đồng thời verapamil với dantrolen tiêm tĩnh mạch. Do nguy cơ tăng kali máu, khuyến cáo tránh phối hợp với thuốc chẹn kênh calci như amlodipin cho những bệnh nhân nhạy cảm với tăng thân nhiệt ác tính và trong điều trị bệnh tăng thân nhiệt ác tính.

Ảnh hưởng của amlodipin trên các thuốc khác

Tác dụng hạ huyết áp của amlodipin cộng thêm vào tác dụng hạ huyết áp của các thuốc hạ huyết áp khác.

Trong các nghiên cứu tương tác trên lâm sàng, amlodipin không làm thay đổi dược động học của atorvastatin, digoxin, warfarin.

Tacrolimus

Có nguy cơ tăng nồng độ tacrolimus trong máu khi dùng đồng thời với amlodipin, tuy nhiên cơ chế dược động học của tương tác này chưa được xác định đầy đủ. Để tránh độc tính của tacrolimus, khi sử dụng amlodipin cho bệnh nhân đang điều trị với tacrolimus cần theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu và hiệu chỉnh liều tacrolimus cho phù hợp.

Cyclosprin

Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc giữa cyclosporin và amlodipin trên người tình nguyện khỏe mạnh hoặc các quần thể khác ngoại trừ bệnh nhân ghép thận, ở các bệnh nhân ghép thận đã ghi nhận sự gia tăng nồng độ đáy của cyclosporin (trung bình 0-40%). Cân nhắc việc giám sát nồng độ cyclosporin trên bệnh nhân ghép thận đang sử dụng amlodipin, và giảm liều cyclosporin khi cần.

Simvastatin

Dùng động thời đa liều 10 mg amlodipin và 80 mg simvastatin dẫn đến tăng 77% phơi nhiễm simvastatin so với khi sử dụng simvastatin đơn độc. Liều tối đa của simvastatin trên các bệnh nhân đang dùng amlodipin là 20 mg mỗi ngày.

Liên quan đến Beatil

Các trường hợp sử dụng đồng thời cần chăm sóc đặc biệt:

Baclofen

Tăng tác dụng hạ huyết áp. Theo dõi huyết áp, chức năng thận và chỉnh liều thuốc chống tăng huyết áp nếu cần.

Các trường hợp sử dụng đồng thời cần cân nhắc:

Các thuốc chống tăng huyết áp (như thuốc chẹn beta) và thuốc giãn mạch

Việc sử dụng đồng thời với các thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ áp của perindopril và amlodipin. Sử dụng đồng thời với nitroglycerin, các nitrat khác hoặc các thuốc giãn mạch, làm giảm thêm huyết áp, do đó cần được xem xét một cách thận trọng.

Corticosteroid, tetracosactid

Giảm tác dụng hạ huyết áp (do corticosteroid giữ muối và nước).

Alpha-blocker (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)

Tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Amifostin

Làm tăng tác dụng hạ huyết áp của amlodipin.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng/ Thuốc chống loạn thần/ Thuốc gây mê

Tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Tác dụng ngoại ý

Các tác dụng không mong muốn dưới đây đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng perindopril hoặc amlodipin và được xếp thứ tự theo hệ thống phân loại MedDRA trên cơ quan và theo tần suất xuất hiện như sau:

Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); chưa rõ (không thể ước tính từ các số liệu hiện có).

Các thử nghiệm lâm sàng với perindopril:

Trong giai đoạn phân nhóm ngẫu nhiên của nghiên cứu EUROPA, chỉ những biến cố bất lợi nghiêm trọng được thu thập. Một vài bệnh nhân đã gặp các biến cố bất lợi nghiêm trọng: 16 (0,3%) trong số 6.122 bệnh nhân dùng perindopril và 12 (0,2%) trong số 6.107 bệnh nhân dùng placebo. Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng perindopril, đã ghi nhận 6 bệnh nhân tụt huyết áp, 3 bệnh nhân phù mạch và 1 bệnh nhân ngừng tim. Tỷ lệ bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do ho, tụt huyết áp hoặc do tình trạng không dung nạp khác ở nhóm perindopril cao hơn so với nhóm placebo [tương ứng 6,0% (n=366) so với 2,1% (n=129)].

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C, trong bao bì gốc để tránh ẩm và ánh sáng.

Trình bày và đóng gói

Viên nén: hộp 3 vỉ x 10 viên.