Arsenic trioxide: Asadin, thuốc điều trị ung thư

Tên chung quốc tế: Arsenic trioxide.

Loại thuốc: Thuốc điều trị ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm: 1 mg/ml, lọ 5 ml, 10 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Arsenic trioxyd là một thuốc chống ung thư. Cơ chế tác dụng của arsenic trioxyd hiện vẫn chưa rõ ràng. In vitro, arsenic trioxyd gây ra thay đổi hình thái và đặc tính phân đoạn DNA của sự chết theo chương trình của các tế bào bệnh bạch cầu tiền tủy bào NB4 ở người. Thuốc cũng có thể gây hư tổn hoặc làm giáng hóa gen dung hợp PML/RAR-alpha. Gen này là do dung hợp giữa gen bệnh bạch cầu tiền tủy bào (PML) trên thể nhiễm sắc 15 với gen alpha của thụ thể acid retinoid (RAR-alpha) trên thể nhiễm sắc 17. Gen này là đặc trưng của bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp.

Dược động học

Arsenic trioxyd dạng đông khô, khi chuyển vào trong dung dịch sẽ chuyển dạng ngay thành sản phẩm thủy phân acid arseniơ (AsIII). AsIII chính là dạng có hoạt tính dược lý của arsenic trioxyd.

Khi dùng đơn liều với tổng liều dao động từ 7 – 32 mg (tương ứng với liều điều trị 0,15 mg/kg), AUC thu được tuyến tính với liều.

Nồng độ đỉnh của AsIII giảm theo 2 pha, đặc trưng bởi sự giảm nhanh ban đầu của pha phân bố và sau đó là giảm chậm hơn của pha thanh thải. Sau khi dùng liều 0,15 mg/kg với chế độ liều hàng ngày (n = 6) hoặc hai lần mỗi tuần (n = 3), AsIII tích lũy gấp hai lần so với dùng đơn liều.

Phân bố: AsIII có thể tích phân bố lớn (> 400 lít), thể hiện sự phân bố rộng khắp vào mô và rất ít gắn với protein huyết tương. Vd của thuốc tăng theo trọng lượng cơ thể. Toàn bộ arsenic tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tim và với mức độ ít hơn ở phổi, tóc và móng.

Chuyển hóa: Chuyển hóa arsenic trioxid liên quan đến quá trình oxy hóa của acid arseniơ (AsIII)-chất có hoạt tính của arsenic trioxyd thành acid arsenic (AsV), cũng như quá trình methyl oxy hóa thành acid monomethylarsonic (MMAV) và acid dimethylarsinic (DMAV), xảy ra ở gan. Các chất chuyển hóa có hóa trị V (MMAV và DMAV) xuất hiện chậm trong huyết tương (khoảng 10 – 24 giờ sau lần đầu tiên sử dụng arsenic trioxyd), nhưng do nửa đời dài hơn nên tích lũy nhiều hơn so với AsIII khi sử dụng đa liều. Mức độ tích lũy phụ thuộc vào chế độ liều sử dụng, và dao động từ 1,4 – 8 lần sau khi dùng đa liều so với dùng đơn liều. AsV chỉ tồn tại trong huyết tương với nồng độ khá thấp.

Các nghiên cứu in vitro trên hệ microsom gan người cho thấy arsenic trioxid không có tác dụng ức chế hoạt tính các enzym chính của cytochrom P450 như 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Các thuốc là cơ chất của những enzym thuộc hệ của cytochrom P450 này được coi như không có tương tác với arsenic trioxid.

Thải trừ: Khoảng 15% liều điều trị của arsenic trioxyd được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng AsIII. Các chất chuyển hóa của AsIII (MMAV, DMAV) cũng chủ yếu thải trừ qua nước tiểu. Nồng độ AsIII trong huyết tương giảm theo hai pha với nửa đời thải trừ pha cuối dao động từ 10 – 14 giờ. Độ thanh thải toàn phần của AsIII sau khi dùng liều đơn từ 7 – 32 mg (tương ứng với liều điều trị 0,15 mg/kg) là 49 lít/giờ và độ thanh thải qua thận là 9 lít/giờ. Độ thanh thải không phụ thuộc vào khối lượng cơ thể người bệnh, cũng như không phụ thuộc vào liều nếu thuộc khoảng liều nghiên cứu. Nửa đời thải trừ pha cuối trung bình ước tính của các chất chuyển hóa MMAV và DMAV tương ứng là 32 và 70 giờ.

Suy thận:

Độ thanh thải huyết tương của AsIII không thay đổi trên các bệnh nhân suy thận nhẹ (Clcr 50 – 80 ml/phút) hoặc trên các bệnh nhân suy thận trung bình (Clcr 30 – 49 ml/phút). Trên bệnh nhân suy thận nặng (Clcr< 30 ml/phút), độ thanh thải của AsIII thấp hơn khoảng 40% so với trên người có chức năng thận bình thường. AUC của MMAV và DMAV có xu hướng tăng trên bệnh nhân suy thận, nhưng không rõ hậu quả lâm sàng và chưa ghi nhận trường hợp nào tăng độc tính.

Suy gan:

Dữ liệu dược động học ở các bệnh nhân ung thư gan có suy gan từ nhẹ đến trung bình cho thấy AsIII hoặc AsV không tích lũy sau chế độ truyền 2 lần mỗi tuần. Không nhận thấy xu hướng tăng AUC của AsIII, AsV, MMAV hoặc DMAV trên các trường hợp suy giảm chức năng gan.

Chỉ định

Arsenic trioxid được chỉ định trong điều trị giai đoạn cảm ứng và giai đoạn củng cố cho các bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) đã điều trị bằng retinoid và hóa trị liệu nhóm anthracyclin nhưng bệnh vẫn dai dẳng hoặc tái phát, và trong những trường hợp bạch cầu cấp thể tiền tủy bào đặc trưng bởi có sự hiện diện của chuyển dịch t (15;17) hoặc biểu hiện gen PML/RAR-alpha.

Chống chỉ định

Bệnh nhân mẫn cảm với arsenic.

Thận trọng

Arsenic trioxyd cần được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư bạch cầu cấp.

Hội chứng hoạt hóa bạch cầu (hội chứng khác biệt APL): 25% bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) điều trị bằng arsenic trioxid có thể gặp các triệu chứng tương tự như hội chứng acid retinoid – bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (RA – APL) hoặc hội chứng khác biệt APL (APL Differentiation Syndrome), đặc trưng bởi các triệu chứng sốt, khó thở, tăng cân, thâm nhiễm phổi, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim, kèm hoặc không kèm theo tăng bạch cầu. Hội chứng này có thể đe dọa tính mạng. Cách xử trí chưa được nghiên cứu đầy đủ, nhưng khi nghi ngờ xảy ra hội chứng này có thể sử dụng ngay steroid liều cao (ví dụ như dexamethason 10mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày trong 3 ngày hoặc có thể lâu hơn cho đến khi giải quyết được triệu chứng) mà không cần phải chú ý đến số lượng bạch cầu của bệnh nhân và thường không cần thiết phải ngừng dùng arsenic trioxyd.

Bất thường trên điện tâm đồ: arsenic trioxyd có thể gây kéo dài khoảng QT và gây bloc nhĩ thất hoàn toàn. Kéo dài khoảng QT có thể là nguyên nhân dẫn đến loạn nhịp thất dạng xoắn đỉnh (torsade de point), có nguy cơ đe dọa tính mạng. Điều trị trước đó bằng các anthracyclin sẽ làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT. Nguy cơ xoắn đỉnh có liên quan đến mức độ kéo dài khoảng QT, điều trị phối hợp với các thuốc cũng có khả năng kéo dài khoảng QT (xem phần tương tác thuốc), tiền sử bệnh nhân đã từng bị xoắn đỉnh, đã có khoảng QT kéo dài từ trước, suy tim sung huyết, sử dụng các thuốc lợi tiểu thải kali; amphotericinB hoặc các tình trạng khác dẫn đến hạ kali máu hoặc hạ magnesi máu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, 40% bệnh nhân dùng arsenic trioxyd có kéo dài khoảng QT điều chỉnh (QTc) trên 500 mili giây (msec). ADR này xảy ra trong khoảng tuần thứ nhất đến tuần thứ năm sau khi bắt đầu truyền arsenic trioxid và trở lại như ban đầu vào cuối tuần thứ tám sau khi truyền thuốc.

Giám sát điện giải và điện tâm đồ: trước khi bắt đầu sử dụng arsenic trioxyd, cần làm điện tâm đồ 12 chuyển đạo và đánh giá creatinin cũng như các chất điện giải trong huyết tương (kali, calci, magnesi).

Các bất thường về điện giải cần được điều chỉnh, và ngừng dùng các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT nếu có thể. Giám sát chặt chẽ điện tâm đồ trên các bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc nguy cơ xoắn đỉnh. Trong quá trình điều trị, cần duy trì nồng độ kali huyết tương trên 4 mEq/lít và nồng độ magnesi trên 1,8 mg/dl. Bệnh nhân có khoảng QTc > 500 mili giây (msec) cần được đánh giá lại và tiến hành ngay các biện pháp để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ, đồng thời cân nhắc lợi ích/nguy cơ của việc tiếp tục sử dụng arsenic trioxyd. Nếu xảy ra trường hợp ngất, nhịp tim nhanh hoặc bất thường, bệnh nhân cần được nhập viện ngay, và cần ngừng arsenic trioxyd cho đến khi khoảng QT xuống dưới 460 msec, điện giải được điều chỉnh về bình thường, bệnh nhân hết ngất và loạn nhịp. Trong quá trình điều trị của giai đoạn cảm ứng và củng cố, điện tâm đồ cần được làm 2 lần hàng tuần, và thường xuyên hơn trên các bệnh nhân không ổn định trên lâm sàng.

Giám sát các xét nghiệm cận lâm sàng: cần giám sát điện giải đồ, glucose máu, các xét nghiệm huyết học, xét nghiệm đông máu, xét nghiệm đánh giá chức năng gan thận của bệnh nhân đang điều trị ở giai đoạn cảm ứng ít nhất hai lần một tuần (thường xuyên hơn trên những bệnh nhân tình trạng lâm sàng không ổn định); với bệnh nhân đang trong giai đoạn điều trị củng cố, các xét nghiệm này cần được giám sát định kỳ hàng tuần.

Chứng tăng bạch cầu: trong thử nghiệm lâm sàng, có đến 50% bệnh nhân bị tăng bạch cầu (≥10 x 103/μl) trong quá trình điều trị bằng arsenic trioxyd. Không nhận thấy có mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trước điều trị của bệnh nhân với việc xuất hiện chứng tăng bạch cầu và/hoặc mức độ tăng bạch cầu. Số lượng bạch cầu tăng trong giai đoạn điều trị củng cố thường không tăng cao như trong giai đoạn điều trị cảm ứng và thường nhỏ hơn 10 x 103/μl.

Không cần điều trị chứng tăng bạch cầu bằng hóa trị liệu, số lượng bạch cầu sẽ giảm dần về bình thường cùng với thời gian hồi phục của tủy xương.

Thời kỳ mang thai

Trong các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm, arsenic trioxyd cho thấy có độc tính trên phôi và có khả năng gây quái thai. Không có nghiên cứu nào về thuốc được thực hiện trên phụ nữ có thai. Nếu cần dùng thuốc trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân có thai trong khi đang dùng thuốc, phải thông báo với bệnh nhân về nguy cơ độc tính của thuốc trên thai.

Cả phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh đẻ đều phải dùng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng arsenic trioxyd.

Thời kỳ cho con bú

Arsenic thải trừ qua sữa. Do nguy cơ gặp các phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc trên trẻ bú mẹ, phải ngừng việc cho con bú trước và trong quá trình điều trị bằng arsenic trioxyd.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng ở mức độ 3 (ADR nghiêm trọng) và mức độ 4 (ADR đe dọa tính mạng) là 37%, trong đó các ADR thường gặp nhất bao gồm tăng glucose máu, giảm kali máu, giảm bạch cầu trung tính, tăng ALT. Chứng tăng bạch cầu xảy ra trên khoảng 50% bệnh nhân.

Các ADR nghiêm trọng thường gặp (với tần suất 1 – 10%) trong một thử nghiệm trên 40 bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) bao gồm hội chứng khác biệt APL (n = 3), tăng bạch cầu (n = 3), kéo dài khoảng QT ≥ 500 mili giây (n = 16, 1 trường hợp xoắn đỉnh), loạn nhịp nhĩ (n = 2), tăng glucose máu (n = 2) và một số ADR nghiêm trọng khác liên quan đến xuất huyết, nhiễm trùng, đau, tiêu chảy, buồn nôn.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1 000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10 000 ≤ ADR < 1/1 000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10 000), hoặc không rõ tần suất.

Hướng dẫn xử trí ADR

Arsenic trioxyd gây rất nhiều ADR. Cơ chế sinh lý bệnh gây ADR cũng đa dạng như có thể gây khởi phát quá trình oxy hóa hay gắn với nhóm sulfydryl trong các enzym, và từ đó có ảnh hưởng đến nhiều cơ quan chính trong cơ thể; thuốc cũng có thể gây ADR do làm thay đổi biểu hiện gen. Vì lý do này, arsenic trioxyd cần được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư bạch cầu cấp. Các vấn đề cần giám sát liên quan đến ADR của thuốc bao gồm: Điện tâm đồ, điện giải, huyết học, glucose máu, đông máu, chức năng thận của bệnh nhân (xem thêm phần thận trọng) – để từ đó có quyết định liên quan đến việc tiếp tục dùng hay cần ngừng thuốc hoặc phải hiệu chỉnh liều (xem thêm phần liều lượng và cách dùng).

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Arsenic trioxyd sau khi lấy ra khỏi ống phải được pha ngay trong 100 đến 250 ml dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% và phải được truyền tĩnh mạch trong vòng 1 – 2 giờ, thời gian truyền có thể kéo dài 4 giờ nếu có biểu hiện của phản ứng vận mạch. Không cần đặt catheter để truyền tĩnh mạch trung tâm.

Mỗi ống thuốc chỉ dùng một lần, không giữ lại phần thuốc còn thừa trong ống cho lần điều trị tiếp theo. Không được trộn lẫn với thuốc khác.

Liều lượng:

Điều trị giai đoạn cảm ứng:

Arsenic trioxyd truyền tĩnh mạch liều cố định 0,15 mg/kg/ngày, dùng hàng ngày cho đến khi tủy xương có biểu hiện thuyên giảm bệnh (biểu hiện bằng dưới 5% nguyên bào trong tủy xương và không có bằng chứng của tế bào bệnh bạch cầu). Nếu không có biểu hiện thuyên giảm sau 50 ngày điều trị, cần ngừng thuốc (ở Mỹ, cho phép dùng tối đa đến 60 ngày điều trị).

Điều trị giai đoạn củng cố:

Giai đoạn củng cố phải được tiếp tục 3 – 4 tuần ngay sau khi đã hoàn thành giai đoạn điều trị cảm ứng. Liều arsenic trioxyd trong giai đoạn này là 0,15mg/kg/ngày, dùng 5 ngày liên tiếp trong một tuần, nghỉ 2 ngày, rồi lại tiếp tục như vậy trong 5 tuần (tổng là 25 ngày dùng thuốc).

Trì hoãn liều, hiệu chỉnh liều và bắt đầu lại:

Trị liệu arsenic trioxyd phải tạm ngừng, điều chỉnh hoặc ngừng thuốc trước thời hạn điều trị bất cứ khi nào gặp độc tính ở mức độ 3 trở lên (theo phân loại CTC của Viện nghiên cứu ung thư quốc gia – Mỹ). Bệnh nhân chỉ tiếp tục được dùng lại thuốc sau khi đã xử trí được độc tính hoặc các bất thường đã hồi phục trong thời gian ngừng thuốc, trong các trường hợp này điều trị lại chỉ với 50% liều dùng hàng ngày trước đó. Nếu độc tính không tái diễn trong 3 ngày dùng lại thuốc ở liều thấp, có thể tăng lại ở mức ban đầu tức là 100% liều. Bệnh nhân có biểu hiện độc tính tái diễn phải ngừng hẳn thuốc.

Với các trường hợp có bất thường về điện tâm đồ và điện giải, xem phần thận trọng.

Bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận:

Vì có rất ít dữ liệu, cần dùng arsenic trioxyd thận trọng trên nhóm bệnh nhân này.

Trẻ em:

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em dưới 17 tuổi. Với trẻ từ 5 – 16 tuổi, cũng đã có dữ liệu lâm sàng tuy nhiên chưa đủ để có được khuyến cáo liều lượng cho lứa tuổi này (trong 7 trẻ em từ 5 – 16 tuổi, điều trị bằng arsenic trioxyd với liều 0,15 mg/kg/ngày, 5 trẻ đáp ứng hoàn toàn). Chưa có dữ liệu lâm sàng cho trẻ dưới 5 tuổi.

Người cao tuổi:

Sử dụng liều tương tự với liều của người lớn.

Tương tác thuốc

Chưa có các nghiên cứu về tương tác dược động học giữa arsenic trioxyd với các thuốc khác.

Nguy cơ xoắn đỉnh gia tăng khi điều trị arsenic trioxyd với các thuốc làm hạ kali máu và/hoặc magnesi máu như thuốc lợi tiểu, amphotericin B.

Cần thận trọng khi điều trị arsenic trioxyd với các thuốc cũng có khả năng kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và nhóm III (như quinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid); thuốc tâm thần (như thioridazin); thuốc chống trầm cảm (như amitriptylin); một số kháng sinh nhóm macrolid (như erythromycin); một số thuốc kháng histamin (như terfenadin và astemizol); một số kháng sinh nhóm quinolon (như sparfloxacin); và một số thuốc khác có thể làm kéo dài khoảng QT (như cisaprid).

Ðộ ổn định và bảo quản

Dung dịch arsenic trioxyd sau khi đã pha loãng trong dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% ổn định lý hóa trong vòng 24 giờ nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng và ổn định trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh.

Tương kỵ

Arsenic trioxyd chỉ được phép pha trong dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% (xem phần Cách dùng), không được trộn lẫn với bất kỳ thuốc nào khác.

Quá liều và xử trí

Nếu xảy ra các triệu chứng gợi ý ngộ độc cấp arsenic (ví dụ như co giật, yếu cơ, lú lẫn…) hoặc nồng độ arsen trong nước tiểu trên 200 nanogam/ml, cần ngừng ngay arsenic trioxyd và tiến hành giải độc bằng các thuốc chelat hóa. Trị liệu chelat hóa kéo dài đến khi nồng độ arsen trong nước tiểu xuống dưới 50 nanogam/ml, hoặc khi cải thiện rõ các triệu chứng của ngộ độc cấp. Cụ thể, cho penicilamin với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày; thời gian điều trị penicilamin phải dựa vào định lượng arsen trong nước tiểu. Đối với người bệnh không uống được, dùng dimercaprol với liều 3 mg/kg tiêm bắp, mỗi lần cách nhau 4 giờ, cho tới khi hết dấu hiệu nhiễm độc đe dọa tính mạng. Sau đó có thể cho penicilamin với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày. Khi có rối loạn đông máu, cho succimer hoặc acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg hoặc 350 mg/m2, cách nhau 8 giờ trong 5 ngày, sau đó cách nhau 12 giờ trong 2 tuần. Đối với người bệnh quá liều cấp và nặng, có thể cần thiết phải làm thẩm tách máu.

Tên thương mại

Asadin.